| 초록 |
1. 연구개발 목표 및 내용 1) 최종목표 및 내용 전이성 유방암의 국제적 표준 치료 패러다임 전환을 주도할 다기관 맞춤치료 임상 연구 및 내성기전 규명을 위한 조직 분석 최종 목표 새로운 분자표적 치료제 임상연구를 통한 국제적 패러다임 전환 정밀의학 모델 개발: 순차적 인체유래물 수집을 통한 내성기전 규명 및 전국단위 전향적 환자 코호트 구축 - Palbociclib 및 면역체크포인트 저해제의 임상연구를 통한 호르몬 수용체 양성 유방암의 새로운 치료모델 제시 - 순차적 인체유래물 분석을 통하여 각 약제의 내성기전을 규명하고 국제적 치료 패러다임 전환의 정밀의학 모델 제시 - 전이성 유방암의 전향적 코호트 구축 - 순차적 인체유래물 수집을 위한 바이오뱅크 확립 전체 내용 ○ 새롭게 진단된 전이성 유방암은 생물학적 특성에 따라 palbociclib 기반 임상시험, 또는 면역체크포인트 저해제 임상연구 또는 다양한 임상연구 및 일반 전신적 치료에 등록되어 전신적 치료를 진행함 ○ 모든 환자들은 전이성 유방암의 전향적 코호트에 등록(e-Velos)이 되고 조직검사가 가능한 환자들은 순차적 조직검사를 시행받으며 이는 중앙 바이오뱅크에 수집됨. ○ 치료 전/후 순차적으로 수집된 인체유래물의 분석을 통해 내성기전을 규명 (이행성 연구팀과의 공동연구를 통한 다학제적 접근) ○ 이를 위한 다학제적 연구팀의 구성 ○ 생물학적 표지자의 스크리닝을 위한 tissue microarray (TMA) 구축 ○ 코호트 자료, 인체유래물 분석결과 및 TMA의 결과를 종합분석하여 국제적 치료 패러다임 전환의 정밀의학 모델 개발 (연구개발과제1) 전이성 유방암 환자의 전향적 코호트 구축 최종 목표 전국단위 임상연구네트워크 구축을 기반으로 전향적 코호트 구축 ○ 전이성 유방암 환자들의 전향적 코호트 구축 ○ 전이성 유방암의 치료 방법, 경향 및 임상결과(clinical outcome) 분석 ○ 항암화학요법에 따른 삶의 질 평가 ○ 임상연구를 위한 체계적인 자료관리 및 임상연구데이터망을 구축하고 임상연구를 위한 인프라의 기반 마련 ○ 추후 치료의 패러다임 변경 시 이를 뒷받침할 근거로 활용 ○ 환자 종양조직을 이용한 조직미세배열(TMA; tissue microarray) 구축 전체 내용 ○ 전국단위의 임상네트워크를 기반으로 전이성 유방암 환자에 대한 체계적이고 대규모의 전향적 코호트를 구축 ○ 대상환자: 처음 진단된 전이성 유방암 환자로 항호르몬치료, 항암화학요법 및 표적치료제의 사용이 예정된 환자 ○ 연구내용 - 체계적 자료관리 및 임상연구데이터망 구축 - 코호트 환자들의 치료 방법, 치료 경향 및 임상결과(clinical outcome)의 분석 - 국내 연구자들에게 연구결과 제공 - 조직미세배열을 이용한 중개연구: 대규모 코호트의 임상정보와 매칭하여 생물학적 표지자의 임상적 의미를 도출 (연구개발과제2) 폐경 전 호르몬 수용체 양성 전이성 유방암에서 CDK4/6 억제제와 호르몬 병합요법과 표준항암제 capecitabine 요법의 비교 연구 최종 목표 - 1차 치료에 실패하거나 4기로 진단받은 폐경 전 호르몬 수용체 양성 전이성 유방암 환자를 대상으로 표적치료제+호르몬억제치료와 항암치료의 효과를 비교함으로써 치료 성적이 좋지 않은 폐경 전 호르몬 수용체 양성 유방암 환자의 치료 효과를 극대화하고자 함. 1) 폐경 전 여성의 호르몬 수용체 양성 전이성 유방암의 최적의 치료 방법 모색 - 국내를 비롯한 아시아 여성에 높은 빈도로 발생하며 예후가 좋지 않은 폐경 전 호르몬 수용체 양성 유방암에서 최적의 치료방법을 모색함으로써, 폐경 전 호르몬 수용체 양성 전이성 유방암의 새로운 치료 가이드라인에 대한 근간을 제시함. 2) 치료 전 후 조직검사 시행으로 치료 효과 및 내성 바이오마커 탐색 - 치료 전 후의 쌍 조직검사를 통해 면역염색 및 표적유전자 염기서열 분석을 시행하여 표적유전자를 발굴, 유전자 맞춤 치료의 근간을 마련함. - 동시에 조직검사와 함께 채취한 혈액을 통하여 바이오마커를 분석, 궁극적으로 혈액을 통한 주요유전자의 돌연변이를 확인하고 이를 통해 이후 맞춤치료의 근간을 마련함. 전체 내용 ○ 폐경 전 여성의 호르몬 수용체 양성 전이성 유방암에서 표적치료제 + 호르몬치료 vs. 항암치료의 효과 및 독성을 비교함. ○ Group 1 : Palbociclib 125mg, orally once daily On day 1 to 21 followed by 7days off + Exemestane 25mg, orally once daily + GnRH agonist 3.75mg SC q 4weeks ○ Group 2 : Capecitabine 1250mg/m2 bid orally On day 1 to 14 followed by 7days off q 3weeks (연구개발과제3) 호르몬 수용체 양성 과변이 (hypermutated) 전이성 유방암에서 면역체크포인트 억제제의 임상 개발 최종 목표 ○ 호르몬 수용체 양성 전이성 유방암에서 PD-L1 저해제인 durvalumab과 CTLA-4 저해제인 tremelimumab 병합치료의 유효성과 안전성 평가 ○ 호르몬 수용체 양성 전이성 유방암에서 전체 엑솜 염기서열 분석에 의한 mutation burden이 면역체크포인트 저해제의 반응예측 바이오마커로서의 가능성 탐색 ○ Mutation burdern 바이오마커에 기반한 durvalumab과 tremelimumab 병합치료의 3상 임상시험 진입을 위한 근거 마련 전체 내용 [임상시험 개요] ○ 대상자: 호르몬 수용체 양성 유방암 환자 중 전이 상태에서 한 가지 이상의 전신 치료를 시행받은 환자를 대상으로 전이조직 생검을 해서 전체 엑솜 염기서열 분석에 의한 mutation burden이 2.1/Mb이상인 환자를 등록함; 등록 대상자수: 30명 ○ 약제: Durvalumab 1500 mg fixed dose. 4주 간격. 점적 주입, 최대 13회 Tremelimumab 75 mg fixed dose. 4주 간격. 점적 주입, 최대 4회 ○ 분석 (평가) 방법 -2 주기마다 RECIST (v1.1; 객관적 반응율: 일차목적) -ROC 커브를 이용하여 객관적 반응률을 가장 잘 예측하는 mutation burden의 기준점 구하기 (탐색적 목적) -순차적 인체유래물 수집: 치료전, 치료중, 질병진행후 검체 수집, 4세부 바이오뱅크에 저장: 추후 바이오마커 및 내성기전 연구의 기반 (연구개발과제4) 전이성 유방암의 내성기전 발굴을 위한 순차적 조직검사를 이용한 바이오뱅크 네트워크 구축 최종 목표 전이성 유방암 환자의 바이오뱅크 인프라 구축을 통한 내전기전 규명 및 정밀의학 모델 개발 - 전국단위 기반의 인체유래물 수집을 위한 네트워크의 인프라 구축 - 순차적 조직검사를 통한 치료내성 기전의 발굴 - 인체유래물을 이용한 개인별, 통시적 정밀 치료법 도출 전체 내용 - 다기관 임상연구들의 순차적 인체유래물 수집 협력 계획 및 프로토콜 개발 - 인체유래물 수집에 관련한 정보의 데이터베이스 플랫폼 구축 - 임상시험중 혹은 일상의 전이성 유방암 치료과정에서 치료 전/후의 인체유래물 획득 - 기획득된 인체유래물의 정도관리 및 보관/분석 - 임상시험별, 치료약제별 순차적 인체유래물의 분석을 통한 내성기전 발굴을 위한 검사 플랫폼 구축 - 순차적 조직검사를 통해 연속적 암조직 분석을 통한 내성기전 발굴 - 후속치료를 위한 개인별 정밀의학 모델의 개발 2) 단계별 목표 및 내용 < 1단계 > 전이성 유방암의 국제적 표준 치료 패러다임 전환을 주도할 다기관 맞춤치료 임상 연구 및 내성기전 규명을 위한 조직 분석 최종 목표 새로운 분자표적 치료제 임상연구를 통한 국제적 패러다임 전환 정밀의학 모델 개발: 순차적 인체유래물 수집을 통한 내성기전 규명 및 전국단위 전향적 환자 코호트 구축 - Palbociclib 및 면역체크포인트 저해제의 임상연구를 통한 호르몬 수용체 양성 유방암의 새로운 치료모델 제시 - 순차적 인체유래물 분석을 통하여 각 약제의 내성기전을 규명하고 국제적 치료 패러다임 전환의 정밀의학 모델 제시 전체 내용 ○ 새롭게 진단된 전이성 유방암은 생물학적 특성에 따라 palbociclib |
