| 초록 |
□ 연구개요 당뇨성 치매는 전 세계적으로 대사질환과 함께 유병율이 급증하고 있으며, 이를 위한 치료연구가 반드시 필요함. 긴 비암호화 RNA는 사람에게서 약 2만5천개가 존재하나 세포내 메커니즘 및 질환연계연구는 부족한 실정임. 본 연구팀은 당뇨성 치매로 인한 신경병리학적 증상을 경감시키는 방법을 모색하기 위해 장호르몬 GLP1조절 비암호화 RNA 네트워크를 규명하고 이의 조절을 통해 인지기능개선 효과 연구를 진행하고자 하였음. □ 연구 목표대비 연구결과 ▶ 본 연구실에서 얻은 선행연구 결과를 바탕으로 아래와 같이 3년에 걸쳐 연구를 진행함으로써, 당뇨성 치매 모델에서 GLP1의 인지기능개선 효과를 입증하고, GLP1 조절과 관련된 비암호화 RNA 네트워크를 규명하고자 하였음. 1) 1차년도: 본 연구진은 1차년도에 LTP 측정 등을 통해 당뇨성 치매 모델의 실험 조건을 확립하고, 당뇨성 치매 모델 생쥐의 뇌 조직과 혈액에서 GLP1 레벨을 ELISA assay와 western blotting 분석을 통해 측정할 것임. 당뇨성 치매모델로부터 얻은 신경세포를 배양(primary culture)한 후 GLP1 agonist (Exendin-4) 처리 및 GLP1 receptor inhibitor(siRNA)를 처리한 샘플을 각각 확보해서 RNA sequencing 분석을 통해 GLP1 조절에 영향을 받는 단백질 유전자 및 lncRNA 후보 유전자를 선정하고자 하였음. 2) 2차년도: 2차년도에는 1차년도에 선정된 후보 유전자들의 발현을 siRNA등을 통해 제어한 후 이로 인한 신경세포 phenotype 분석을 진행할 예정임. 또한 이와 함께 GLP1 조절 lncRNA의 표적 유전자 발굴을 통해 세포 내 mechanism의 변화를 연구할 예정이었음. 3) 3차년도: 3차년도에는 당뇨성 치매 모델 생쥐에 GLP1 유사 펩타이드(Exendin-4)를 처리한 후 뇌 조직 내 후보 단백질 유전자 및 lncRNA 변화를 확인하고자 함. 또한 후보 유전자들에 대해 제작된 siRNA를 이용하여, 당뇨성 치매 모델 생쥐에 micro osmotic pump를 달아 유전자 억제를 유도한 후 전기생리학 방법을 통해 LTP를 측정하여, 인지기능 개선을 확인하고자 하였음. 본 3차년도간의 연구를 통해 다수의 SCI(E) 논문을 게재하였음. □ 연구개발성과의 활용 계획 및 기대효과(연구개발결과의 중요성) ▶ 당뇨성 치매 치료를 위한 장 호르몬 GLP1의 메커니즘 규명 및 치료 적용 가능성을 입증하여, 추후 당뇨성 치매 질환 치료제 개발을 위한 기반 지식 및 전략 제공 ● 당뇨성 치매질환에서 장호르몬 GLP1의 인지기능 개선효과를 입증하고 조절 메커니즘을 규명함. 핵심조절 유전자로서 lncRNA를 발굴하여 당뇨성 치매 질환 치료에 적용 가능성 확인함. ● 발굴한 단백질 유전자와 lncRNA의 발현 조절을 통해 장호르몬 GLP1의 중추신경계 내 효과를 제어하는 핵산 기반 치료제 개발에 중요 지식을 제공함. ▶ 신경세포 내 GLP1 발현을 조절하는 핵심 비암호화 lncRNA를 발굴함으로써, 다양한 lncRNA에 의한 유전자 조절 네트워크의 폭넓은 이해 제공 ● GLP1의 세포 내 메커니즘을 분석하고 이를 조절하는 단백질 유전자 및 비암호화 RNA를 발굴함으로써 다양한 유전자에 의한 GLP1 조절 네트워크를 규명할 수 있음. ● 당뇨성 치매 질환을 대상으로 한 비암호화 RNA 연구가 부족한 실정에서, 본 과제를 통해 치매 질환을 타깃으로 한 비암호화 RNA 연구의 대외적인 경쟁력을 향상시킬 수 있음. (출처 : 연구결과 요약문 2p) |
