| 초록 |
1.분석자 서문 세로토닌(serotonin, 5-hydroxytryptamine: 5-HT)은 여러 위장관 관련 기능에서 주요 매개자 역할을 한다. 최근 연구들에서 5-HT는 위장관 염증의 발달과 상태, 특히 염증성장질환(inflammatory bowel disease: IBD)에 큰 영향을 끼치는 것으로 알려져 있다. 1952년부터 2017년까지의 문헌들을 대상으로 위장관 기능과 IBD에 대한 조사에서 5-HT 신호전달의 역할 및 염증에 대한 영향이 확인되었다. 염증은 5-HT 합성, 분비, 수용체 발현, 재흡수 능력을 포함하여 장내 5-HT 신호전달의 거의 모든 요소들에 영향을 끼치는 것으로 나타났다. 더욱 중요한 점은 동물 모델을 주로 이용한 대부분의 연구들에서 5-HT4R의 활성화 또는 5-HT3R의 길항과 같은 선택적 세로토닌성 수용체의 조절이나 세로토닌 재흡수 저해제를 통한 5-HT 신호의 차단이 장내 염증 및 복합 증상의 발생과 상태에 영향을 끼칠 수 있음이 확인되었다. 그러나 이러한 관계에 대한 임상 연구는 많지 않은 상황이다. 따라서 이번 자료에서는 IBD 및 관련 증상에 대한 새로운 진단법과 치료 도구를 개발하는 길을 제시하고 있다. 특히 선택적 세로토닌 수용체 활성을 조절하거나 재흡수 활성을 막는 전략들은 이들 질환 및 관련 증상을 통제하는 데 효과적인 것으로 기대되고 있다. 더하여 5-HT의 병태생리 기작에 대한 보다 심도 있는 연구 및 사람들에 대한 추가 연구가 요구되고 있다[1]. 2. 목차 1. 서론 2. 세로토닌 신호전달과 위장관에서의 기능 3. IBD 역학과 문제점 4. 장내 세로토닌 신호전달과 염증 및 연관 증상의 관련성 4.1. 5-HT 합성 능력, 용량, EC세포 밀도 4.2. 5-HT 분비 4.3. 5-HT 수용체 발현과 기능 4.4. SERT 발현과 기능 5. 결론 및 전망 장내 세로토닌성 신호전달 시스템은 IBD에 현저하며 다각적인 역할을 수행하는 것으로 확인되었다. 여러 연구들에서 장내 염증에 점막 세로토닌성 신호전달이 중요한 역할을 하는 것으로 기술하고 있다. 실험 모델 및 IBD 환자들을 대상으로 한 시험에서 질병의 형태, 정도, 실험 디자인과 같은 여러 조건에 따라서 장내 5-HT 신호전달의 여러 요소들의 다양한 효과가 관찰되었다. 이러한 변수에도 불구하고 지금까지 수행된 시험에서는 몇 가지 공통적인 주제가 확인되고 있다. 첫 번째로 IBD에서는 장내 및 혈중 5-HT 수치와 합성 능력에 이상이 발생한다. 두 번째로 점막 5-HT 유출이 이들 질환에서 변화가 없거나 증가한다. 세 번째로 SERT 발현은 IBD에서 지속적으로 현저히 감소한다. 마지막으로 5-HT 수용체 발현은 대장염에서 변형이 발생한다. 이들 결과들은 IBD에서 장내 5-HT의 활용도가 전반적으로 증가하고 여러 세로토닌성 신호전달 능력이 염증에 영향을 받을 수 있음을 제시하고 있다(그림 2). 반대로 장내 5-HT 및 그 수용체는 염증의 발달이나 강도를 조절하는 데 중요한 역할을 하는 것으로 나타났다. 동물 모델에 대한 관찰에서 5-HT와 그 대사 산물에 대한 노출 증가가 IBD에 대한 위험을 높이는 것으로 나타났다. 또한 장내의 여러 세로토닌성 요소들이 IBD의 염증 과정을 증진시키거나 감소시킬 수 있으며, 이들 요소가 중대한 영향을 미칠 수 있는 가능성이 있음이 증명되었다. 특정 세로토닌 수용체(예: 5-HT3R)의 활성화와 함께 증가된 5-HT 생산 및 방출은 IBD에서 염증 과정을 악화시켰으며, 5-HT 가용성 및 다른 수용체(예: 5-HT1AR, 5-HT4R)는 동일한 염증 과정을 감소시키거나 지연시키는 것으로 확인되었다(그림 3). 한편 SERT의 영향과 관련하여 대장염 동물 모델에서 상호 모순되는 결과가 얻어졌다. 그 외에도 SSRI가 미세 결장염의 위험을 증가시킬 수 있다는 증거가 있지만 이들에 대한 보다 세부적으로 평가한 결과가 없다는 문제가 있다. SERT 기능을 조절하는 약물이나 특정 세로토닌성 수용체를 이용한 5-HT 활용도의 조정은 배변 습관 및 대장 과민성을 포함하여 IBD의 주요 문제적 증상에 영향을 줄 수 있다. 이들 증상들은 환자들의 유병률을 높이고, 삶의 질을 하락시킬 뿐만 아니라 건강보험 자원의 이용과 손실도 늘리고 있다. 사람과 동물 모델을 대상으로 한 연구들에서 5-HT 가용성의 증가 및/또는 세로토닌 수용체 기능의 조작이 관련된 인자에 따라 내장 과민반응 및/또는 설사 증상을 유도하거나 예방할 수 있음이 입증되었다. 또한 5-HT4 수용체 작용제 및 길항제로 입증된 바와 같이 선택적 5-HT 수용체 조작은 IBS 및 동물 모델의 내장 감각 및 운동성에 극적인 효과를 가질 수 있다. IBD와 IBS는 여러 표현형적 관점에서 상당히 다른 것처럼 보이지만 특정 병리학적 유사점을 잘 공유할 수 있는 많은 증상 유사성을 공유하며, 이것은 IBD 및 IBS 집단에서 5-HT 신호전달 인자를 동시에 조사하는 선행 연구에서 확인되었다. 장내 세로토닌성 신호전달이 IBD 증상에 영향을 미침을 확인시켜주는 연구들은 제한적이다. 또한 장내 영역과 질병 정도에 대하여 장내 5-HT 신호전달이 주요한 요소임에 대한 정보가 제한적이다. 더하여 대부분의 5-HT 수용체의 발현과 기능은 대장염이나 크론병에 대하여 체계적으로 평가되지 않았으며, 이들에 대한 보다 포괄적이고 다양한 연구들의 필요성이 제기되고 있다. 결론적으로 이번 결과는 IBD와 관련 증상의 발달에 대한 5-HT 신호전달 경로의 영향을 보여주고 있다. 또한 해당 질환들을 진단하고 치료하는 새로운 길을 제시하고 있다. 특히 보다 선택적인 5-HT 수용체 활성화나 저해가 부작용은 줄이면서도 효과는 높이는 새로운 치료법이 될 수 있을 것으로 기대해본다. References 1. M. D. Coates. et al. Review article: the many potential roles of intestinal serotonin(5-hydroxytryptamine, 5-HT) signalling in inflammatory bowel disease. Aliment Pharmacol Ther. 2017;1 ndash;12. 2. Margolis KG,. et al. Enteric neuronal regulation of intestinal inflammation. Trends Neurosci. 2016;39:614-624. 3. Jin JG. et al. Propulsion in guinea pig colon induced by 5-hydroxytryptamine (HT) via 5-HT4 and 5-HT3 receptors. J Pharmacol Exp Ther. 1999;288:93-97. 4. Click B. et al. Demographic and clinical predictors of high healthcare use in patients with inflammatory bowel disease. Inflamm Bowel Dis. 2016;22:1442-1449. ※ 이 자료의 분석은 일양약품 중앙연구소의 배우철님께서 수고해주셨습니다. |
