| 초록 |
연구의 목적 및 내용 bortezomib과 carfilzomib은 2003년과 2012년에 각각 FDA의 승인을 받은 프로테아좀 억제제 약물로 다발성 골수종을 비롯한 혈액암의 치료에 혁신적인 성과를 이루고 있음. 그러나 기존의 프로테아좀 억제제 약물들은 펩티드 구조와 반응성이 강한 작용기로 구성되어 생체내 안정성이 매우 낮고 치료효과를 내성을 나타내는 환자가 상당수 존재하는 단점이 있음. 이러한 단점을 개선한 새로운 구조 (펩티드 구조와 반응성이 강한 작용기를 비포함)의 소분자 차세대 프로테아좀 억제제 개발은 큰 파급효과 및 신약개발의 중요한 기초가 될 것으로 기대됨. 본 연구는 선행연구를 통해 얻은 새로운 구조의 비펩티드 프로테아좀 억제제 주력물질을 마우스 모델을 사용하여 좀 더 상세한 생체내 약물동태 및 항암효과를 연구하고자 하였음. 또한 차세대 프로테아좀 억제제로서 bortezomib과 비교하여 탁월한 안전성 및 항암효과를 나타내는 것으로 보고된 carfilzomib에 집중하여 새로운 나노제형의 연구 및 carfilzomib의 화학구조를 변형, 체내 동태 및 항암효과를 개선할 수 있는 주력물질의 발굴, 검증 연구를 수행하였음. 연구결과 선행연구 및 본 연구과제의 연구를 통해 기존의 프로테아좀 억제제와는 다르게 펩티드 결합을 가지고 있지 않으며 전혀 새로운 화학구조의 프로테아좀 억제제의 주력물질을 선정, 평가하였음. 비펩티드 결합의 후보물질의 경우 프로테아좀의 억제 효과는 우수하였지만 프로테아좀이 아닌 다른 생체내 타겟에도 작용하는 것으로 확인되어 신약 후보 물질로 후속 연구를 추진하는 데에는 적합하지 않은 것으로 판명되었음. 이에 두가지 후속 전략으로서 1) 기존의 프로테아좀 억제제인 carfilzomib의 제제학적 문제점을 개선할 수 있는 나노 신제형 연구를 수행하였고 2) 펩티드 결합을 포함하고 있는 새로운 프로테아좀 억제제 후보물질을 스크리닝하는 연구를 수행하였음. carfilzomib의 새로운 나노제형인 polymer micelle 제형을 개발하고 항암효과 및 체내 약물동태거동을 확인하여 그 결과를 국제 학술 전문지 J Pharmacol Exp Ther (Ao et al. 2015) 및 PLoS One (Park et al. 2017).에 출판하였음 또한 tethered polymer nanoassembly 제형을 개발하는 국제공동연구를 수행하여 국제 학술 전문지 Therapeutic Delivery (Reichel et al. 2016)에 출판하였음. 두번째 전략으로서 새로운 화학구조의 프로테아좀 억제제 후보물질 연구에서는 현재 기존의 신약개발과정에서는 연구가 부재하였던 작용기 부분을 변경하여 항암효과와 대사 안정성이 개선된 신약 후보물질을 확인하였음. 이후 후속연구를 통해 신약개발 후보물질로서의 타당성을 검증하고 국제학술 전문지에 결과를 보고하고자 함. 2016년 10월에는 초기 연구결과를 일본에서 개최된 국제 약물동태학회 (JSSX)에서 구두발표하였음. 또한 본 연구과제는 현재 후속세대인 대학원생의 학위 논문 연구과제로서 진행되었으며 추후 계속될 예정임. 연구 종료 이후에도 추가적인 연구지원을 확보하여 지금까지의 연구 결과를 바탕으로 신약 후보물질에 대한 추후 연구를 진행하고자 함. 연구결과의 활용계획 본 연구를 통해 확인된 carfilzomib의 새로운 나노제형에 관한 연구는 이후 물질 특허 만료후 국내제약회사에서 제형개선을 통한 새로운 제품 개발에 기반이 될 수 있을 것으로 예상됨. carfilzomib의 화학구조를 변형하여 얻은 신약개발 후보물질의 경우 추후 후속연구를 통해 개발 연구의 타당성에 대한 검토 및 연구를 진행할 예정임. 이후 그 연구 결과를 동물 실험 모델에서 검증하게 된다면 내성을 나타내는 기존의 항암약제에 대하여 내성을 나타내는 다발성 골수종 환자 및 다른 암종의 환자를 위한 항암제로서 적극적인 개발을 추진할 수 있도록 다음 단계의 연구비 지원을 신청하거나 제약 관련 업체의 지원을 도모할 계획임. 이러한 연구결과는 제약회사와의 협력 및 기술이전의 대상이 되어 신약개발 및 임상시험 단계로 이어져 파급효과가 클 것으로 예상됨. (출처 : 요약문 4p) |
