| 초록 |
연구의 목적 및 내용 본 연구는 활성형 비타민등을 리간드로 가지는 비타민 D 수용체 (VDR)가 유기 양이온 약물 수송체의 조절 가능성을 조사하고 이해하는 것을 목적으로 하였음. VDR는 생리학적 기능과 관련된 유전자를 조절하고, 최근 VDR의 리간드 약물을 신약개발하려는 연구들이 활발하게 진행중임. 본 연구에서는 VDR의 유기 양이온 약물 수송체의 조절 가능성을 조사하기 위해서, 사람 조직 세포주와 실험동물인 쥐에서 VDR 조절에 의한 유기 양이온 수송체들의 발현과 활성변화 연구 그리고 쥐에서 VDR 조절에 의한 모델 유기 양이온의 체내 약물동태에 미치는 영향 연구 및 약물동태 모델링 연구를 수행하였음. 연구결과 유기 양이온 수송체가 발현되어 있는 사람 소장상피 모델인 Caco-2 세포주에서 VDR 리간드 약물의 처리로 VDR의 활성화를 성공적으로 확인하고 최적의 활성화 조건을 확립하였음. VDR의 활성화는 Caco-2 세포에 발현되어 있는 유기 양이온 수송체들 중에서 OCT1과 OCT3의 mRNA 발현 수준이 증가시킴을 발견하였으며, 유기 양이온 약물인 metformin과 procainamide의 세포내 업테이크 누적량이 증가하여 활성변화를 유도하였음을 발견하였음. 또한 VDR 리간드 약물을 처리한 쥐에서는 조직 특이적으로 그리고 유기 양이온 수송체 특이적인 발현 수준의 변화를 발견하였으며, 이는 VDR의 활성화로 인한 HNF-1α와 HNF-4α의 발현 변화와 관련이 있음을 규명하였음. 또한, VDR리간드 약물을 처리한 쥐에서 모델 유기양이온 약물인 procainamide의 체내동태를 연구하여, 유기양이온 약물의 약물 속도가 감소하여 혈중 농도가 크게 증가함을 발견하였으며, 이는 유기양이온 약물의 뇨배설이 감소에 기인함을 규명하였음. 마지막으로 쥐에서 얻은 약물동태 데이터를 생리학적 약물동태 모델링 연구에 적용하고 시뮬레이션 연구를 수행하여 성공적으로 사람에서의 VDR 활성화로 인하여 유기 양이온 약물의 체내동태의 영향과 약물상호작용 가능성이 존재함을 예측할 수 있었음. 연구결과의 활용계획 연구개발 기간 동안 본 연구결과들을 바탕으로 국제 저명 학술지등을 포함하여 SCI급 논문을 6편과 국내 논문 1편을 발표하였으며, 학술대회 포스터 발표를 수행하였음. 본 연구에서 얻어진 연구결과는 비타민 D 수용체 리간드 기반의 신약개발과정에 중요한 약물 상호 작용 가능성의 정보를 줌으로써 신약개발 과정에 활용될 수 있을 것임. 또한 본 연구에서 개발한 VDR 리간드 활성화 기술 및 실험법은 안전하고 효과가 우수한 VDR 리간드 약물을 발견하고 개발하는데 응용되어 활용되어질 수 있을 것임. (출처 : 한글요약문 4p) |
