| 초록 |
□ 연구개요 연구 목표: 유방암 환자에서 clonal hematopoiesis of indeterminate potential (CHIP)을 평가하고 염증-타겟 분자영상기법을 적용함으로써, 1) 표적 항암치료제인 trastuzumab으로 인한 심장독성 발생위험의 예측과 2) trastuzumab의 유방암에 대한 치료반응 예측을 가능케 하여, 궁극적으로 유방암 환자의 심혈관계 및 암 관련 예후 향상에 기여하고자 함. □ 연구 목표대비 연구결과 1. 유방암 환자의 CHIP 발현양상 규명 한국인 유방암 환자 코호트를 성공적으로 구축하였으며, 436명의 환자로부터 trastuzumab 투여 전 혈액 샘플을 확보하였음. 평균 depth of coverage가 1000x인 deep target sequencing 을 통해 유방암 환자의 CHIP 양성 정도 및 연령에 따른 발현양상을 분석하였음. 추가적으로 1355명의 유방암이 진단되지 않은 건강한 성인으로부터 획득한 혈액 샘플을 정상 대조군으로 활용하였음. 이는 연구의 초기 목표를 상회하는 결과임. 2. CHIP 기반 trastuzumab 관련 심장독성 예측모델 개발 CHIP 양성 유방암 환자에서 trastuzumab 관련 심장독성의 발생 위험이 유의하게 증가함을 규명하여 연구의 목표를 달성하였음. 추가적으로 외적 타당도를 확보하기 위해 UK Biobank 데이터를 분석하여, CHIP 양성 유방암 환자가 trastuzumab을 투여 시 심부전 발생 위험이 유의 하게 높음을 확인하였음. 대표적 CHIP 동물모델인 Tet2<sup>-/-</sup> BMT 마우스를 활용하여 CHIP이 trastuzumab 관련 심장독성의 발생 위험에 관여하는 기전을 탐색하기 위한 기초 자료를 마련함. mtDNA 및 angiopoietin 2 또한 trastuzumab으로 인한 심장독성 발생 위험과 연관됨을 밝혀, 이들의 심장독성에 대한 혈액 biomarker 혹은 치료 표적으로서의 가능성을 제시하였음. 3. CHIP 기반 trastuzumab에 대한 암 치료반응 예측력 평가 구축된 유방암 환자 코호트의 암 관련 예후 정보를 최대한 포괄적으로 수집하였음. CHIP 양성 여부는 암의 병기 및 trastuzumab에 대한 암 치료반응(암 진행 혹은 재발)과 유의한 관련성이 없었음. 이처럼 연구의 목표는 달성하였으며, 추가적으로 mtDNA를 분석하여 mtDNA copy number의수치가 낮을수록 암 관련 사망 위험이 유의하게 증가함을 확인하였음. 4. 분자영상기법을 활용한 심장과 유방암의 염증상태 평가 및 예후와의 관련성 분석 <sup>18</sup>F-FDG-PET 영상을 분석하여 우심실 등 심혈관계 및 유방암의 염증 정도를 정량화하였음. 이렇게 측정된 심혈관계 및 유방암의 염증 수준은 심장독성 및 암 관련 예후와는 유의한 관련성이 없었음. 우심실의 FDG 섭취 정도가 높을수록 CHIP이 양성일 가능성이 유의하게 높아짐을 확인하였음. 이와 같은 연구 목표 달성에 추가하여, <sup>18</sup>F-FDG-PET 영상의 심혈관계 FDG 섭취 수준을 효율적으로 평가하기 위해 automatic segmentation 알고리즘을 구축하였음. □ 연구개발성과의 활용 계획 및 기대효과(연구개발결과의 중요성) 1. 의학·의료적 측면: Trastuzumab은 심장독성을 유발할 수 있는 대표적인 약제이나, 아직까지 관련 병태생리 및 기전에 대한 이해는 부족함. 본 연구결과는 trastuzumab 관련 심장독성의 주요 병태생리 및 기전에 대한 이해 수준을 확장시켰다는 의미가 있으며, 이를 바탕으로 심장독성에 대한 새로운 혈액 biomarker와 치료물질 발굴 및 예방/치료전략 수립에 활용할 수 있으리라 기대됨. 또한, 후속 연구를 통해 mtDNA 이상과 암 관련 예후 사이의 관련성이 더 검증된다면 유방암 환자의 항암치료 전 반응 예측 및 항암치료 중 모니터링 수단으로 활용 가능할 것이며, 이는 암 관련 예후 개선에 이바지할 수 있겠음. 2. 사회·경제적 측면: 우리나라는 전 세계적으로 유방암 발생률이 가장 빠르게 증가하는 나라일 뿐 아니라, 유방암 환자가 많은 다른 나라에 비해 젊은 환자가 많은 특징을 보임. 따라서 한국에서 유방암 환자 예후 개선의 사회적 영향력은 다른 종류의 암 또는 다른나라에 비해서 상대적으로 클 것으로 예상됨. 유방암 환자에서 심장독성의 조기 진단 목적으로 시행되는 심장초음파 검사는 그 결과가 정상인 경우가 대다수이므로, 의료자원의 효율적 배분 측면에서는 부정적임. 본 연구결과는 심장독성 발생 위험도를 심장초음파 검사이전에 혈액 검사를 통해 미리 예측할 수 있다는 가능성을 열었다는 측면에서 의미가 크며, 이는 보다 효율적인 의료자원의 배분에 기여할 수 있을 것임. (출처 : 연구결과 요약문 2p) |
