| 초록 |
□ 연구개발 목표 및 내용 ◼ 최종 목표 세네센스 네트워크를 제어함으로서 노화 세포의 운명을 전환하여 생체활성을 회복한 젊은 세포로 바꾸는 세네센스 리버전(Senescence reversion, 이하 Senoreversion) 과학기술을 개발하여 미래 청노화 사회구현에 기여함. ◼ 전체 내용 1. 인간 세포 세네센스 생체신호 데이터베이스 구축 및 신호전달 분석 ▶ 세네센스 유도 세포 및 신호전달 분석 HTS 플랫폼 조건 최적화 ▶ 세네센스 세포 특이적 멀티 오믹스 데이터베이스 구축 ▶ 노화 신호전달 조절성 대사체/대사경로의 타겟 경로 분석 2. IT 기반 세네센스 네트워크 규명 ▶ 세네센스 분자 네트워크에 대한 수학모델을 수립 ▶ 네트워크 수학모델 구조 및 동역학 분석을 통해 최적의 제어 타겟 탐색 3. 세네센스 조절신규인자의 선충 모델에서의 효과 분석 검증 ▶ 선충의 분자유전학을 활용한 타겟의 낙아웃 과발현을 후 수명 변화 측정 ▶ 노화 및 수명을 조절하는 항노화 경로 발굴 ▶ 항노화의 개체 수준에서의 기전 분석 4. 노화가속 동물모델 구축 및 노화세포 특징 분석 ▶조직특이적 노화가속모델 개발을 위한 POLG floxed mouse 제작 ▶조직 특이적 노화를 유도한 마우스 라인 구축 ▶조직특이적 노화유도 마우스의 분비단백체분석과 노화세포 특성 규명 □ 연구개발성과 - 인간 폐 섬유아세포의 DNA 손상 기반 세네센스 및 복제 스트레스에 따른 세네센스 유도 모델을 기반으로 세네센스 분자조절 로직 네트워크 모델 앙상블 (ensemble)을 구축하고, 기 수집된 문헌 정보들과 더불어 Omnipath 등의 분자 상호작용 네트워크 데이터베이스, RcisTarget 등의 전사인자 결합 정보 데이터베이스, 세네센스의 과정에서 수집된 time-course Bulk RNA-seq 데이터를 활용하여 모델 앙상블의 유효성을 검증하였음. - 구축된 네트워크 모델 앙상블에 대해 분산/병렬 컴퓨팅 (distributed/parallel computing) 기반 대규모 바이오 시뮬레이션을 실시하여, 세네센스 분자조절 로직 네트워크 모델의 구조적/동역학적 특성을 분석하고 세네센스 리버전 타겟 후보군을 탐색하였음. 네트워크 제어 이론 (network control theory)을 활용하여 세네센스 분자조절 로직 네트워크 모델의 핵심 구조를 분석하고, 세네센스 리버전을 가능하게 하는 시스템 생물학적 후보 기전을 제시하였음. - 선충 모델을 활용하여 세네센스 조절성 유전자들을 검색하고 다각적인 RNA 기반 노화 조절 효능 및 기전을 분석함. 특히 히 mRNA quality control과 노화 조절 현상에서는 NMD, NSD, NGD 세 가지 브랜치의 각각의 특성을 확립하고 이의 특성을 규명하는 연구를 수행하여 중요성을 확립하였음. - mRNA 뿐 아니라 본 연구팀은 double stranded RNA, long noncoding RNA, tRNA-derived small RNA (tsRNA), circular RNA 등 각종 noncoding RNA들의 축적이 노화 및 세포노화에 미치는 영향 및 역할을 규명하는 연구를 수행하였음. - 현재까지 기술적 한계가 있었던 조직 특이적 분비단백체를 분석할 수 있는 iSLET 마우스를 활용하여 지방조직 노화 상황시 분비되는 노화관련 분비단백체 표현형을 분석하고자함. 마지막으로 근육 신경조직에서의 미토콘드리아 전사체의 변화를 보고, 단백체의 변화를 추적하기 위해 Mito-APEX2 마우스를 활용하여 노화 상황 시 변화하는 미토콘드리아 단백체를 분석하고자 함. - IMR90 인간 폐 섬유아세포에 기반한 세네센스 모델을 구축하였으며 이를 기반으로 세네센스 조절성 후보 약물 스크리닝을 실시함. 세네센스 연관 분비성 표현형 유전자를 억제할 수 있는 신규 물질 발굴에 성공함. - 노화 관련 대사 타겟 연구를 수행하여 특히 이노시톨 대사 핵심 인자 IPMK에 의한 전사조절 활성을 발굴하였고 또한 불포화지방산 대사 타겟 동물 및 세포모델을 확립함. □ 연구개발성과 활용계획 및 기대 효과 1. 인간 노화의 핵심 현상인 세네센스의 신호조절 분자 네트워크를 규명하여 노화를 근본적으로 이해하는 혁신적 노화 패러다임 제시 2. 노화 신규 제어인자 및 시제품 개발을 통한 학문적 및 기술적 가치 창출 세계 최초, 세계 최고의 과학기술적 성과 및 혁신기술 도출 3. 노화로부터 유발되는 노인성 질환의 제어를 가능하게 하는 혁신적 역노화 치료 및 제어기술을 제시하여 미래시대 의학적 및 산업적 파급효과 창출 (출처 : 요약문 2p) |
