| 초록 |
□ 연구개요 기존의 알츠하이머 질환의 치료제 개발은 대부분 β-amyloid 축적을 막거나 제거를 목표로 하였지만, ARIA와 같은 부작용의 발생 또는 인지기능 향상에 도달하지 못하는 한계가 있음. 인슐린의 신호전달 이상은 최근들어 알츠하이머 질환같은 퇴행성 뇌질환들의 한 원인으로 밝혀졌으며, 새로운 치료 접근법으로서의 가능성으로 대두되었음. 따라서 본 연구는 뇌의 인슐린 신호전달 체계를 이해하고 췌장의 인슐린 분비 및 homeostasis에 있어서 뇌-췌장 축의 활성 조절에 대한 기전을 밝혀 알츠하이머 질환 치료제 개발에 새로운 패러다임을 제시하고자 함. □ 연구 목표대비 연구결과 1. 췌장에 연결되어 있는 신경세포와 뇌 부위에 대한 규명을 통해 뇌의 고삐핵에 있는 아세틸 콜린 신경세포가 경간핵의 신경세포를 경유하여 연결되어 있음을 확인. 2. 정상 마우스와 알츠하이머 질환 마우스의 뇌에서 단일세포 전사체를 분석하여 콜린성 신경세포들의 군집만 비교 분석한 결과, 알츠하이머 마우스의 콜린성 신경세포들에서 특이적으로 인슐린 및 포도당 대사관련 유전자들의 비정상적인 발현 확인. 3. 신경세포의 시냅스를 통하여 이동가능한 cre virus를 이용하여 뇌-췌장축에 연결된 신경세포들을 확인한 결과 고삐핵의 아세틸 콜린 신경세포가 해마의 GLP1 수용체 발현 신경세포와 직접적으로 연결되어 있음을 확인. 4. Cre-Lox system 및 화학유전학 (chemogenetics)을 결합하여 기존에 알려진 뇌-췌장축에 해마의 GLP1 수용체 발현 신경세포가 연결되어 있음을 확인하였고, 또한 GLP1 수용체 발현 신경세포 특이적으로 활성을 조절한 결과 체내 포도당 조절이 가능함을 확인. 5. 고지방 식이로 인슐린 저항성을 유도한 알츠하이머 질환 모델 마우스에서 해마의 GLP1 수용체 발현 신경세포의 활성을 조절하여 인지기능 개선 효과 관찰 진행중. □ 연구개발성과의 활용 계획 및 기대효과(연구개발결과의 중요성) 1. 본 연구는 해마에 GLP1 수용체 신경세포가 고삐핵의 아세틸 콜린성 신경세포의 활성을 조절하여 뇌의 아세틸 콜린 양으로 조절 할 수 있고 나아가 췌장의 인슐린 분비 및 대사 조절이 가능함을 확인. 2. 최근 연구들에 따르면 GLP1 수용체 agonist들의 퇴행성 치배 질환에 효과가 있음이 보고 되었고, 다국적 제약회사들이 당뇨병 치료제인 GLP1 수용체 agonist들을 알츠하이머 질환 치료제로서 임상시험을 진행중에 있음. 그러나 아직 어떻게 GLP1 수용체 agonist들이 인지기능 개선을 보이는지 명확한 해석이 어려움. 3. 본 연구 결과들은 인슐린 저항증 또는 당뇨병 치료제가 어떻게 알츠하이머 질환치료제로서 역할을 할 수 있을지 가능성을 제시하며 기존의 치료제 접근법을 변화시킬 수 있는 기초 연구가 될 것임. (출처 : 연구결과 요약문 2p) |
