| 초록 |
1.분석자 서문 세포 대사는 세포 생존과 노화에 핵심적인 역할을 하는 분자 영양소 센서 경로의 주요 구성 요소인 mTOR 키나아제(kinase)에 의해 조절된다. mTOR 경로는 단백질과 지질(lipid) 합성을 촉진하고 다양한 실험 모델에서 수명 연장에 기여하는 것으로 알려진 자가포식(autophagy)을 억제한다. 영양소 감지 경로의 결손은 광범위한 노화 표현형을 유발하는 여러 단백질에 의해 리소좀 막(lyso-somal membrane)에서 조절된다. 최근에 발견된 리소좀성 영양 감지 복합체는 수명 연장과 관련된 전사인자 TFEB 및 FOXO를 통해 전사적으로 조절한다. 이 중요한 대사 경로는 핵 세포질 구획화(nucleocytoplasmic compartmentalization), 노화 과정에서 점차적으로 사라지는 세포 현상에 크게 의존한다. 따라서 상기 경로가 노화 관련 질병 치료법 개발을 위한 잠재력이 있다고 사료된다. 본 분석물에서는 mTOR 조절인자가 자가포식 및 수명에 미치는 영향에 대한 연구 현황 및 다양한 노화 실험 모델 시스템[예쁜꼬마선충(Caenorhabditis elegans), 노랑초파리(Drosophila) 및 마우스, 인간 iPSCs]을 이용하여 진행된 신진대사 조절에 대한 연구에 대해 논의하고자 한다. 2. 목차 1. 서론 2. mTOR 키나아제 복합체 및 조절 3. 보존된 영양소 감지 경로와 전사 효과기 4. 장수의 아미노산 및 에너지 대사 5. 음식물 섭취를 통제하는 mTOR 신호 6. 세포 제거를 통한 전사 조절 7. TOR 신호 전달에 의한 단백 분해 억제 8. 지질대사: 지질 합성, 지질 분해(lipolysis) 및 지질 탐식(lipophagy) 9. 세스트린, TSC1/2-mTORC1 및 관련 전사인자의 상위 조절자 10. 유도만능줄기세포, 생체 내 리프로그래밍(reprogramming) 및 대사 11. 결론 mTOR는 자가포식과 같은 과정의 전사 조절을 포함하여 여러 가지 방법으로 수명 연장에 영향을 미치는 여러 보존되고 영양소가 있는 경로의 중심에 있는 통합 허브이다. mTOR이 세포 및 유기체의 노화를 촉진하는 기전은 여전히 불분명하나 mTOR 매개된 mRNA 번역 및 미토콘드리아를 포함한 결함 있는 세포기관의 축적을 유발하는 자가포식의 억제와 관련된 산화 증가 및 단백질 독성 스트레스가 논의되고 있다[36, 37]. mTOR은 신진대사 전사인자를 조절하고 TFEB 및 FOXO와 같은 전사인자에 의해 조절될 수 있으며, mTOR은 핵 형태를 조절하고 영향을 받는 후성적 변화를 유도할 수 있다. mTOR 경로의 여러 구성 요소인 CASTOR은 노화 및 수명의 관점에서 연구가 미흡하다. 최근 KPTN, ITFG2, C12orf66 및 SZT2로 구성된 단백질 복합체인 KICSTOR이 아미노산 또는 포도당 결핍 동안 mTORC1을 억제하는 것이 필요함이 밝혀졌다. TOR 조절 단백질의 활성이 mTOR 신호의 수준 변화의 일부일 수 있으며, 단백질 및 자가포식의 감소, 단백질 응집의 증가와 관련될 수 있다[12]. 라파마이신은 일부 노화된 표현형을 완화시키는 것으로 나타났다. 아미노산 감지 경로를 표적하는 신약 개발은 mTORC1에 대한 선택성을 증가시키고 약리학적 복합체 특이 mTOR 억제 시 수명 변화의 평가를 가능하게 할 수 있다. 잠재적인 신약 중 하나는 아미노산 대사산물이다. 이러한 자연발생 화합물은 mTORC1 활성을 조절하는 세포성 아미노산 센서에 결합한다. 류신 대사산물인 LeuRS/Flcn 복합체 외 다른 세포성 아미노산 센서는 아미노산 대사산물의 표적이 되어야 한다. 2개의 알려진 센서는 루신, 메티오닌, 이소루신(isoleu-cine) 및 발린(valine)의 가용성을 감지하는 세스트린 2 및 세포 아르기닌 센서인 CASTOR이다. 이들 아미노산의 대사산물에 대한 mTORC1의 민감성 및 가능한 수명 효과는 앞으로의 연구에서 결정되어야 한다[9, 38]. 최근 연구들은 여러 조직에서 대사 및 수명 조절 경로를 다루기 시작했다. 노화를 연구하는 가장 일반적인 방법은 예쁜꼬마선충, 노랑초파리 및 마우스와 같은 수명이 제한된 종을 사용하고 새로운 치료법과 유전적 배경에서 수명을 측정하는 것이었다. 그러나 과학자와 임상의에서 최근 논의된 바와 같이 세포와 조직의 항상성과 기능에 대한 정량적인 평가인 수명연장이 필요하다. 단순한 수명 연장뿐만 아니라 건강한 삶의 유지가 의료 목표의 최종 목표이다. 수명 연장 조절 경로를 목표로 하는 새로운 기술 및 약리학적 제제의 개발로 인간 iPSC 기술을 이용한 연구가 활발히 이루어질 것이다. References 1. Antikainen H et al. TOR-mediated regulation of metabolism in aging. Aging Cell. Oct 2 (2017). 2. Sarbassov DD et al. Phosphorylation and regulation of Akt/PKB by the rictor-mTOR complex. Science 307, 1098-101(2005). 3. Jacinto E et al. SIN1/MIP1 maintains rictor-mTOR complex integrity and regulates Akt phosphorylation and substrate specificity. Cell 127, 125-37 (2006). 4. Sancak Y et al. The Rag GTPases bind raptor and mediate amino acid signaling to mTORC1. Science 320, 1496-501 (2008). 5. Rebsamen M et al. SLC38A9 is a component of the lysosomal amino acid sensing machinery that controls mTORC1. Nature 519, 477-81 (2015). 6. Wang S et al. Metabolism. Lysosomal amino acid transporter SLC38A9 signals arginine sufficiency to mTORC1. Science, 347, 188-94 (2015) 7. Nakamura S et al. Mondo complexes regulate TFEB via TOR inhibition to promote longevity in response to gonadal signals. Nat. Commun. 7, 10944 (2016). 8. Lee JH et al. Sestrin as a feedback inhibitor of TOR that prevents age-related pathologies. Science 327, 1223-8 (2010). 9. Wolfson RL et al. Sestrin2 is a leucine sensor for the mTORC1 pathway. Science, 351, 43 ndash;48 (2015). 10. Inoki K et al. TSC2 integrates wnt and energy signals via a coordinated phosphorylation by AMPK and GSK3 to regulate cell growth. Cell 126, 955-68 (2006). ※ 이 자료의 분석은 충남대학교의 이혜미님께서 수고해주셨습니다. |
