| 초록 |
-본 연구는 꼬마 선충 (C. elegans)을 이용하여 당과 지질 대사 및 수명을 조절하는 전사인자인 MML-1의 작용 기전을 밝히고, 인간 노화 및 당뇨병과 같은 대사 관련 질병 연구에 대한 기반 구축에 기여하는 것을 목표로 함. -MML-1의 포유동물 homolog인 CHREBP는 포도당을 감지하여 당 및 지질 대사를 조절한다고 알려져 있었으나 CHREBP의 수명을 직접 조절하는지, 당과 지질 대사를 어떤 방식으로 조절하는지에 대해선 잘 알려지지 않았었음. 본 연구과제에서는 꼬마 선충을 이용하여 포도당 섭취에 따른 당/지질 대사 및 수명 변화에 MML-1이 미치는 영향을 조사하였고, 타겟 유전자의 당/지질 대사 및 노화 과정에서의 생체 내 역할을 연구하였음. 1. 먼저 본 연구에서는 MML-1의 돌연변이를 이용하여 MML-1이 포도당 과다시의 수명 및 지질 대사 조절에 필수적임을 밝혔음. 2. 이후 MML-1에 결합하여 상호작용하는 보조인자를 찾기 위하여 후보 단백질인 MLX의 homolog인 mdl-1, mxl-1, mxl-2, mxl-3을 검토한 결과 MXL-2의 중요성을 확립할 수 있었음. 이후 MML-1과 MXL-2 형질전환 동물 및 생화학/유전학적 분석을 통하여 MXL-2가 MML-1에 직접 결합하며, MML-1의 안정성에 기여한다는 사실을 밝힘. 3. 다음으로 MML-1의 후보 타겟 유전자의 조절 및 기능을 규명하여 포괄적인 타겟 유전자 스크리닝을 행한 결과 많은 대사 및 인슐린 관련 유전자들의 변화를 탐지할 수 있었음. 이 중에서도 지방산 합성에 필수적인 FASN-1 (fatty acid synthase 1)의 경우엔 MML-1과 MXL-2에 의존적으로 그 발현이 조절되며, RNAi knock down의 경우 MML-1 및 MXL-2의 돌연변이와 유사한 표현형을 보임을 확인할 수 있었음. - 이러한 일련의 실험을 통해 MML-1과 MXL-2의 대사 및 노화 조절에서의 중요성을 확립하고, 타겟 유전자 중에서도 특히 지방산합성 효소인 fasn-1의 포도당에 의한 수명 조절에서의 기능적 중요성을 확립하여 전체적인 pathway를 완성할 수 있었음. - 본 과제의 성과는 많은 논문 및 국제/국회 학회의 발표를 통해 공개되었음. 특히 6편의 국제학술지에 본 과제가 사사되었음. 그 중에서도 본 연구자가 교신저자로 발표한 2010년 Current Biology (impact factor 10.025, 인용횟수 57회)와 2012년 PLoS Genetics (impact factor 8.694)의 논문들은 그 하이라이트라고 볼 수 있음. - 결론적으로 본 과제를 통하여 발견한 MML-1의 수명 및 대사의 조절 기전은 포유동물 homolog인 CHREBP의 대사 및 노화 조절 관련 연구에 새로운 단서를 제공할 것이며, 궁극적으로 노화 및 대사 관련 질환을 치료 및 예방의 기초 연구로서 자리매김할 수 있으리라 기대 됨. |
