| 초록 |
1. 분석자서문 교모세포종은 예후가 좋지 않은 뇌종양으로, 현재 별다른 치료 방법이 전무하다. 효과적인 치료법이 아직 없는 이유는 표적 선택, 종양 이질성 및 혈액뇌장벽(blood-brain barrier)을 통과하여 종양 내로의 치료제 침투를 포함하는 다양한 인자와 밀접한 관련이 있다. 다른 고형 종양 환자를 대상으로 한 연구에서 단클론항체(monoclonal antibodies) 단독 사용 혹은 세포독성이 있는 페이로드(payload)에 결합시킨 치료법은 유용한 치료 효과가 입증되었다. 현재 교모세포종 환자에서 이러한 치료법이 연구되고 있다. 본 분석물은 교모세포종의 다양한 표적에 대한 항체 약물 접합체(antibody-drug conjugates; ADC)에 관한 임상 결과를 요약하고, 이 악성 종양에서 ADC 사용의 주요 측면을 설명하기 위해 EGFR 표적화의 효능 및 독성을 ADC와 비교하고자 한다. 마지막으로 교모세포종 환자에서 ADC 기반 치료법의 사용에 영향을 줄 수 있는 생물학 및 교모세포종의 돌연변이 변화와 관련된 문제를 논의하고 치료 효능을 향상시킬 수 있는 잠재적 전략을 설명하고자 한다. 2. 목차 1. 서론 2. EGFR를 표적하는 단클론항체(mAbs)와 TKIs 3. 암에서miRNA의 치료조절장애 3.1. 면역독소(immunotoxins) 3.2. 방사능 요법 3.3. 항체 약물 접합체 3.4. 개발 중인 다른 항체 기반 요법 4. 교모세포종에서 ADC에 대한 내성 4.1. 불완전한 BBB 침투 4.2. 표적 항원의 가변 발현 4.3. 세포독성에 대한 저항성 획득 5. 향후 치료제 개발 방향 6. 결론 ADC, 항EGFR 기반 구성은 교모세포종 환자에게 매우 유망한 새로운 치료법이다. 가장 발전된 약물인 ABT-414는 현재 임상 1상/2상 시험에서 효능에 대한 유익한 결과를 입증한 후 임상 2상/3상 시험 중이다. 매우 효율적인 약물 전달 시스템으로 작용함으로써 ADC는 모항체의 효과를 감소시키거나 제거하는 저항 메커니즘의 일부를 우회할 수 있다. 새로 개발된 ADC는 종양 특이성의 개선, 키메라화/인간화 항체의 사용 및 유력한 탑재물로부터 이익을 얻는다. BBB는 여전히 중요한 관심사이나 장벽으로서의 역할은 고등급 종양에서만 부분적으로 고려되어야 한다. 그럼에도 불구하고 ADC와 BBB 간의 관계를 이해하고 BBB 침투를 향상시키기 위해 교모세포종에 대한 ADC의 설계 및 테스트를 최적화하기 위해서는 더 많은 연구가 필요하다. 교모세포종 치료법에 대한 국내 연구도 활발하게 이루어지고 있다. 특히 교모세포종 환자의 유전자 진화 패턴 분석 연구는 원발암과 재발암 유전체 진화 분석을 함으로서 치료 내성을 극복할 수 있는 돌연변이 LTBP4를 발굴하였다. 이 돌연변이는 재발성 뇌종양 치료제 발굴의 신규 표적이 됨으로서 향후 맞춤형 치료 가능성에 대한 성과로 평가되었다. 또한 국내 세포치료 전문 기업에서 발굴한 이뮨셀-엘씨를 이용한 임상3상 연구결과가 보고된 바 있다. 국내 환자 180명을 대상으로 수술 절제 후 표준 요법과 이뮨셀-엘씨를 치료함으로서 안정성과 유효성에 대한 연구 결과를 보고하였다. 이러한 항체-약물 요법의 치료 가능성을 극대화하려면 내성, 바이오마커 발달 및 기능적 영향을 조사하기 위한 변경된 접근이 필요할 수 있다. 이러한 모든 측면은 치료적 개발을 발전시키고 합리적 조합 전략을 계획하는 데 필수적이다. References 1. Gan, H.K., et al. Antibody-drug conjugates in glioblastoma therapy: the right drugs to the right cells. Nat. Rev. Clin. Oncol. Jul 4 (2017). 2. Chinot, O. L. et al. Bevacizumab plus radiotherapytemozolomide for newly diagnosed glioblastoma.N. Engl. J. Med. 370, 709 ndash;722 (2014). 3. Batchelor, T. T. et al. Phase III randomized trial comparing the efficacy of cediranib as monotherapy, and in combination with lomustine, versus lomustine alone in patients with recurrent glioblastoma. J. Clin. Oncol. 31, 3212 ndash;3218 (2013). 4. Gilbert, M. R. Antiangiogenic therapy for glioblastoma: complex biology and complicated results. J. Clin. Oncol. 34, 1567-1569 (2016). 5. Wick, W. et al. Phase III trial exploring the combination of bevacizumab and lomustine in patients with first recurrence of glioblastoma: the EORTC 26101 trial [abstract LB-05]. Neuro Oncol. 17, v1 (2015). 6. Thorne, A. H., Zanca, C. Furnari, F. Epidermal growth factor receptor targeting and challenges in glioblastoma. Neuro Oncol. 18, 914 ndash;918 (2016). 7. Emlet, D. R. et al. Targeting a glioblastoma cancer stem-cell population defined by EGF receptor variant III. Cancer Res. 74, 1238 ndash;1249 (2014). 8. Akhavan, D. et al. De repression of PDGFRbeta transcription promotes acquired resistance to EGFR tyrosine kinase inhibitors in glioblastoma patients. Cancer Discov. 3, 534 ndash;547 (2013). 9. Wen, P. Y. et al. Phase I/II study of erlotinib and temsirolimus for patients with recurrent malignant gliomas: North American Brain Tumor Consortium trial 04 ndash;02. Neuro Oncol. 16, 567 ndash;578 (2014). 10. Jarboe, J. S., Johnson, K. R., Choi, Y., Lonser, R. R. Park, J. K. Expression of interleukin 13 receptor alpha2 in glioblastoma multiforme: implications for targeted therapies. Cancer Res. 67, 7983 ndash;7986 (2007). ※ 이 자료의 분석은 충남대학교의 이혜미님께서 수고해주셨습니다. |
