| 초록 |
□ 연구의 목적 및 내용 연구 개발 목적 • 변형 핵산 계열의 다중표적형 인산화효소 저해 물질을 도출하여 표적항암제로 개발하고자 함. 본 연구를 통해서 항암 활성이 뛰어나면서 독성은 없고 약물성이 우수한 물질을 구조-활성 상관관계 연구를 통해서 발굴하고, 인산화효소 저해 효과 평가 및 항암 활성 평가, 기전 연구를 통해 신규 항암제를 도출, 개발하고자 함. 연구 개발 내용 • 인산화효소인 TRKA(NTRK1)가 교모세포종, 폐암, 대장암의 발생에 높은 관련성이 있다고 알려졌고, DYRK1A/B, CSNK1D 역시 암의 발생과 관련이 깊다고 보고됨. 선행연구를 통해 TRKA(NTRK1)와 DYRK1A/1B, CSNK1D를 동시에 저해하는 저해제를 발굴하였고, 이 저해제의 항암 활성을 확인함으로써 선도 물질군을 도출하였음. 이러한 결과를 바탕으로 구조-활성관계 연구를 통해 표적항암제 비임상 후보 물질을 발굴하였음. 1) TRKA, DYRK1A/1B, CSNK1D 타겟 다중 표적항암제 유효물질 라이브러리 구축 • TRKA와 DYRK1A/1B, CSNK1D를 타겟하는 핵심 약리단 도출 • 선행연구로 도출한 선도물질로부터 구조-활성관계 연구를 수행, 핵심 약리단을 포함한 다양한 변형 핵산 도출 • 합성 공정의 최적화 2) 인산화효소 저해능 측정, in vitro 항암 활성 평가 • 합성한 화합물의 TRKA와 DYRK1A/1B, CSNK1D의 인산화효소 저해능 평가 • 다양한 암세포주에서 합성한 화합물의 항암 활성 평가 • TRKA와 DYRK1A/1B, CSNK1D를 제외한 다른 인산화효소에서 저해능을 평가하여 타겟 인산화효소에 대한 선택성 확인 3) 후보 물질군의 약리학 및 약동학적 평가 • 약리학 및 약동학적 성질을 평가 • 대사 연구를 통해서 체내 안정성 및 CYP 대사교란 연구. 4) 후보 물질군의 in vivo 항암 활성 평가 및 독성 평가 • in vitro 실험과 약물성을 확인 후 선별하여 동물 모델에서 항암 활성 평가 • 유전자형에 따른 항암 활성 차이를 확인하여 표적항암제로서의 가능성 예측 • 단회투여 독성 확인 □ 연구개발성과 1) 다중표적형 표적항암제 비임상 후보 물질 확보 2) 기술이전 □ 연구개발성과의 활용계획(기대효과) 1) 표적항암제 분야의 미충족 요구 기술인 항암제 내성 문제를 다중표적형 인산화효소 저해제 개발을 통해 극복함으로써 새로운 개념의 표적항암제 개발을 선도함. 2) 다중표적형 신약개발 전략의 실용화를 통해 국내 의약품 개발의 원천기술을 확보하고, 내성을 극복할 수 있는 신개념의 맞춤형 표적항암제로 암치료의 개선을 기대함. 3) 신규 기전 질환 표적 검증 및 확보를 통한 first-in-class 신약의 실용화로 차별성 및 진보성을 갖춤으로써 특허 등록과 글로벌 시장 진출을 기대함. 4) 변형 핵산을 인산화효소 저해제로의 새로운 template으로 제시함. 5) 도출한 인산화효소 저해제 라이브러리는 인산화효소와 관련된 다른 질병의 치료제 개발을 위해 응용될 수 있음. (출처 : 요약문 4p) |
