| 초록 |
우울증은 범세계적으로 유병률이 높고 신체/정신적 건강상태에도 악영향을 끼쳐 신체질환 및 사망률을 증가시키고 사회적 기능 수행과 삶의 질 저하의 원인이 됨. 우울증의 원인과 발병기전에 대한 연구로써 유전적 요인 및 생화학 물질, 신경생리학적 현상의 변화와 관련 연구 결과가 도출되고 있으나 대부분 침습적인 방법으로 접근하므로 임상 모니터링 대상으로써의 한계성이 존재함. 따라서 우울증 연구에서 비침습적 자기공명기법을 이용한 발병 기전 연구에 대한 요구도가 높아지고 있음. 하지만, 기존 임상 기기에서 자기공명 분광법 (MRS)을 이용한 우울증 연구에서는 대부분의 스펙트럼이 여러 대사체 신호들의 극심한 분광적 중첩현상을 보이므로 대사체 각각의 정량분석에 한계성을 가지고 있어 이를 분석하는 기법의 최적화가 필요한 실정임. 본 연구는 기존 우울증 관련 MRS 연구의 한계성을 극복할 수 있는 고자장 기기에서의 펄스 시퀀스 최적화 및 데이터 처리 알고리듬 개발을 통해 비침습적 우울증 연구에 핵심적인 기반 기술을 제공하고자 다음의 연구 결과를 도출하였음. 1차년도 - 두뇌 대사체 프로파일링을 위한 MRS 기술 개발: 고 자장 기기에서 비 침습성 MRS를 이용한 1H 스펙트럼 신호 측정을 위해 펄스 시퀀스 최적화를 수행함. 각 대사체 팬텀을 이용 TI1, TI2 prepulse 모듈의 최적화 및 DIR (double inversion recovery) preparation을 이용한 스펙트럼의 기저 정의 (baseline definition) 최적화를 수행하였고 VAPOR 시퀀스를 이용하여 물 신호를 억제하는 최적화 시퀀스를 구성함. 이후 localization 펄스로는 SPECIAL (SPin ECho, full Intensity Acquired Localized Spectroscopy)를 사용하여 최적화함. 이후 획득한 스펙트럼 분석을 위하여 Java-based Magnetic Resonance User Interface (jMRUI) fitting tool을 이용한 측정된 대사체 스펙트럼과 기저 정의를 통해 basis-set을 fitting후 time-domain 정량화를 거쳐 결과를 도출하도록 알고리듬을 최적화함. 위와 같이 최적화된 펄스 시퀀스와 분석 알고리듬은 2, 3차년도 우울증 동물 모델에 적용하여 두뇌 대사체 프로파일링에 사용함. 2차년도 - 사회적 격리 (PWSI) 스트레스 유발 동물 모델에서 생체 1H-MRS을 통한 두뇌 대사체 프로파일링: PWSI는 정신 의학적 질환들과 상관 관계가 높으며 대뇌 여러 신경전달물질의 pathway가 망가짐으로써 행동학적 변화가 유도됨. 특히 우울증 유사 행동 모델로서 뿐만 아니라 여러 정신 질환 모델에서 나타나는 신경화학적 변화가 관찰되는 등 향후 연구 효용 가치가 높다고 판단되는 바 본 연구에서 생체 자기공명 기법을 이용하여 대뇌 해마의 대사체 변화를 발병 시기별로 나누어 측정 및 분석함. 수컷 Sprague Dawley (SD) 랫드를 무작위적으로 두 그룹으로 나눔. Group housed (GH) 그룹은 한 케이지당 3마리의 SD를 사육하여 대조군으로 사용하고 PWSI 그룹은 한 케이지당 한 마리만을 사육하여 다른 개체와의 접촉을 차단함. 본 연구의 목적에 따라 개체를 유지 기간에 맞추어 격리 후 6주, 10주 및 14주의 3가지 사육 기간을 설정하여 대사체의 프로파일링의 변화를 탐색함. 10주차부터 14주차 관측에서 해마 GABA/tCr 레벨과 NAA/tCr 레벨의 유의한 감소가 관찰됨. 이러한 억제성 신경전달의 문제점은 궁극적으로 변연계 및 감정 조절을 관장하는 전두엽 신경망의 변화를 초래하기 때문에 3차년도에 전두엽 감정 행동에 해당하는 뇌 대사체 프로파일링 연구를 진행함. 3차년도 - 강제수영스트레스 (FSS) 유발 동물 모델에서 생체 1H-MRS을 통한 두뇌 대사체 프로파일링: FSS 모델은 세로토닌 신경 전달계 이상을 야기하고 우울증 유사 행동을 유발하는 것으로 보고됨. 하지만 FSS모델에서의 우울 행동과 대뇌 대사체 변화 및 메커니즘에 대한 논의가 미흡한 실정으로 본 연구에서 생체 자기공명 기법을 이용하여 FSS에 의해 수반되는 신경화학적인 변화를 프로파일링하여 분석함. 전뇌 prefrontal cortex (PFC) 부위의 변화 추이를 살펴보면 GABA, glucose, total choline, total N-acetylaspartate 등이 감소하였고 myo-inositol이 증가하는 경향성을 나타냄. 즉, local GABA circuit의 GABA 분비/생성이 감소되고 전반적인 뉴런 활성에 영향을 미치는 에너지 레벨의 저하 및 astrocyte를 포함하는 glia 레벨이 증가하는 점, 신경세포 군집 레벨의 감소 등을 통해 PFC의 신경활성이 감소와 우울증 유사 행동 간의 연관성이 있음을 추정할 수 있음. 자기공명 기술개발과 관련하여서는, 대사체 정량분석 정확도 향상을 위해 스펙트럼의 기저 정의 (baseline definition) 정보를 얻는데 일반적으로 이용되는 inversion recovery preparation 방법의 한계성 극복을 위한 새로운 데이터 처리법을 개발하여 개발기술의 성능을 실험적으로 검증하였음. 또한, 우울증 포함 여러 정신질환 연구에서 이용되고 있는 특정 뇌 영역의 부피의 변화 관련 연구에서 필요로 하는 고해상도 영상 획득 시 요구되는 장시간의 스캔시간의 문제를 완화할 수 있는 undersampling MRI 기술을 개발하여 개발기술을 고자장 장비에 구현 후 성능을 검증하였음. 본 연구를 통한 자기공명 개발기술들은 전뇌, 해마에서의 GABA, NAA와 같은 신경생화학적 진단 지표의 발굴과 신경망 변화 추이를 비침습적으로 측정할 수 있는 기반기술에 활용될 수 있으며, 획득한 데이터 분석을 통해 향후 신약 개발 관련 전임상 연구에서 우울증 유도 스트레스 동물모델에서의 치료 반응에 대한 비침습적 모니터링 기초 자료로써 활용 가능하다고 판단됨. (출처 : Ⅰ. 연구결과 요약문 4p) |
