| 초록 |
□ 연구개요 면역반응 중 적절한 대사반응을 위해서는 면역세포는 영양소 흡수 및 이온 수송을 위해 주위 환경과의 급격한 상호 작용이 요구됨. 따라서 대사경로 리프로그래밍에 필요한 다양한 외부물질을 세포 내로 유입하는 SLC (SoLute Carrier) 수송체 발현조절이 관여할 것으로 예상되나 이에 관한 연구는 아직 미비한 실정임. 이러한 아이디어를 근거로 면역반응 중 관찰되는 SLC 수송체 발현 및 “metabolic gatekeeper” 로서의 기능에 관한 최근 연구가 주목받고 있음. 본 재도약과제에서는 자가면역질환 환자의 면역세포에서 특이적으로 증가하는 세포막 수송체 SLC2A5 (Glut family gene)와 SLC39A8 (zinc importer gene) 발현 및 작동 기전을 세포, 분자생물학적으로 규명하기 위한 기반을 구축함. 이는 향후 장기대형과제 수주를 위한 기초지식 및 인프라로 활용될 것임. □ 연구 목표대비 연구결과 ○ 선행 발굴된 SLC 수송체(SLC2A5와 SLC39A8)가 면역세포 기능에 미치는 영향 분석 ● 후보 SLC 수송체 기능 연구를 위한 시스템 구축, 효능 확인: 정상인 단핵구/대식세포를 활용하여 SLC2A5, SLC39A8 발현을 증가시키는 자극 조건, 발현량 측정시스템, 유입된 기질 모니터링, 기질 유입 혹은 수송체 기능 억제제의 사용조건을 셋팅하여 이후 in vitro 실험에 활용함. ● 수송체 발현, 기능이 면역세포 기능에 미치는 영향 분석: - SLC2A5 발현이 M1 분화 조건과 연관된 GM-CSF 처리 시 매우 증가하였고, 이를 통해 유입된 과당은 대식세포의 IL-1β 분비를 증가시킴을 확인함. 증가된 IL-1β는 Th17 반응을 강화시켰고 이들 병인성 Th17 세포가 분비하는 GM-CSF가 대식세포에 다시 positive feedback을 줄 것으로 예상되었음. - 또한 단핵구/대식세포의 SLC39A8 발현은 LPS 자극으로 증가되었고 이를 통해 세포 외에서 유입된 아연이온은 mTORC1-S6K-glycolysis axis를 강화하여 활성형 IL-1β 분비를 증가시켰음. - 정상인 단핵구/대식세포에서 SLC2A5와 SLC39A8 발현을 특징적으로 증가시키는 자극 조건을 확보할 수 있었고, siRNA 시스템을 활용해서는 인간 대식세포에서 SLC39A8 발현을 80% 정도까지 억제할 수 있었음. 동일한 시스템을 SLC2A5에도 적용 중에 있음. ○ 후보 SLC 수송체 기능 연구를 위한 동물모델 선정 및 구축 ● 면역질환 동물모델 구축하고 표현형 분석 기법 셋업: SLC2A5 연구에 활용할 자가면역 EAE 질환모델을 성공적으로 구축함. 자가면역 EAE 질환모델을 활용하여 과당투여가 증상발현 및 Th17 반응에 미치는 영향을 분석 중임. 또한 이들 마우스 대식세포를 이용하여 SLC2A5 발현을 조사함. ○ 환자샘플 활용 연구 (논문출판을 위한 계획 외 추가연구) ● 관련 기전 연구를 위한 충분한 수의 정상 면역세포를 얻을 수 있는 정상대조군 cohort를 구축하였으며(150명/년) 공동연구자와의 협업을 통하여 환자샘플 원활히 확보함. 이를 활용하여 SLC39A8관련 논문출판에 필요한 실험을 진행함. □ 연구개발성과의 활용 계획 및 기대효과(연구개발결과의 중요성) ● 면역학 분야에서는 거의 미지의 영역인 SLC 수송체 기반의 면역조절 기전을 연구함. 면역계는 상황에 따라서 막수송체 발현을 시공간적으로 조절하여 면역기능을 능동적으로 제어할 수 있다는 새로운 패러다임의 변화를 제시할 수 있는 독창적이고 도전적인 연구가 될 것임. ● SLC 수송체를 기질(과당 및 아연이온)유입이 면역세포의 기능 조절 및 작용기전에 미치는 영향이 규명된다면, 이러한 지식을 통하여 다양한 염증성 질환(염증성대사성 질환, 자가면역질환)의 병인을 이해하는 데 도움을 줄 것이며 향후 새로운 치료전략을 수립하는 데 활용할 수 있음. ● SLC2A5가 과발현된 암세포에서 대체 에너지로서의 과당 활용을 조절하거나 SLC2A5 발현 조절인자를 타깃으로 한 항암치료 연구에도 적용할 수 있을 것임. 사실 많은 SLC 수송체가 암세포의 증식, 전이, 악화에 관여하므로 본 연구로 얻어진 연구기법 등이 암연구의 새로운 방향을 제시할 수 있음. (출처 : 연구결과 요약문 2p) |
