| 초록 |
최근 전세계적으로 고령화 사회에 이르러 이에 따른 의료문제가 사회적으로 문제되고 있다. 노화 진행에 대한 자연경과에 대한 연구 및 노화 방지를 위한 여러 연구가 발표되고 있다. 본 연구에서는 노화 기전과 이에 의한 장기 손상 기전을 밝히고, 실제적으로 환자에게 사용 가능한 치료 약제를 제시할 수 있게 하기 위하여 연구를 진행 하고자 하였다. 우선 신장과 혈관에서의 노화에 따른 유전자 변화를 관찰하고자 하였다. 보통 노화와 관련된 변화가 RAS 계(renin-angiotensin-aldosteron system)와 SIRT1-AMPK 신호전달을 관찰하고자 하였다. 2, 12, 24 개월 된 C57BL/6 자연 노화 마우스 신장에서 변화와 SIRT1-AMPK 신호전달을 보았다. 노화가 진행하면서 신장기능이 저하되었고, 단백뇨는 증가하였다. 이와 함께 SIRT1-AMPK 신호전달은 저하되었고. 이러한 저하는 FOXO3a와 PGC-1α 신호 전달영향을 주어 oxidative stress와 mitochondrial dysfunction을 가져옴을 알 수 있었다. 신장에서 노화에 따른 RAS계의 변화는 이미 알려져 있었지만, 혈관에서 노화에 따른 RAS계의 변화에 대한 연구는 없었다. 2, 12, 24 개월 된 C57BL/6 자연 노화 마우스 대동맥을 관찰하여 medial thickness가 노화에 따라 증가함을 관찰하였다. 이러한 변화는 TGF-β, Collagen IV, Fibronectin의 증가가 함께 관찰되었으면, RAS계의 변화를 보았을 때, inflammation과 섬유화를 일키는 renin, prorenin receptor, angiotensin converting enzyme (ACE), angiotensin II, angiotensinII type1 receptor(AT1R)는 증가하고, anti-inflammation과 anti-proliferation에 관여하는 angiotensin converting enzyme2 (ACE2), angiotensin II type 2 receptor (AT2R) 감소함을 알 수 있었다. 리간드 활성화 핵수용체인 peroxisome proliferator-activated receptor α (PPARα)는 세포대사 관련 유전자 발현을 조절하는 전사인자로서 노화에 주요한 역할을 하는 것으로 알려져 있다. 18 개월 마우스에 6 개월 간 PPARα 수용체 작용제로 알려진 페노파이브리트를 사료에 섞어 투여한 후 노화에 의한 신장기능 저하에 대한 예방효과 및 그 분자생물학적 기전을 구명하였다. 대조군에 비하여 페노파이브리트를 투여한 노화 마우스에서는 신장 기능, 단백뇨, 조직학적 변화 (사구체 경화증과 세뇨관 간질섬유화), 염증, 세포사멸이 개선되었다. 또한 페노파이브리트 투여군에서는 PPARα 수용체와 관련된 AMPK-SIRT1 신호전달계의 활성이 증가되었고, 이들 신호전달의 표적단백질인 FOXO3a와 PGC-1α의 탈아세틸화 및 인산화가 동반되어 산화손상 및 미토콘드리아 기능장애를 지연시켰음을 알 수 있었다. 이외에도 또 다른 노화와 관련된 유전자로 Nrf2 (Nuclear factor erythroid 2-related factor 2)의 변화를 노화에 따라 관찰하였고, Nrf2를 활성화시키기 위하여 resveratol을 18 개월 마우스에 6 개월간 투여한 후 혈관과 신장에서 노화에 따른 변화를 지연시키는 것을 관찰하여, 미국 및 유럽 신장학회에 발표하였으며, 현재 논문으로 작성중 이다. (출처: 연구결과 요약문 3p) |
