| 초록 |
1. 분석자서문 심혈관질환은 전 세계 인구 및 만성신장질환(chronic kidney disease, CKD)에서 주요 사망 원인이다. 대부분의 심혈관질환 근본 원인은 죽상경화증(atherosclerosis; 만성염증성질환)이다. CKD는 염증의 증가, 지질(lipid) 대사의 교란 및 다른 기전을 통해 죽상경화를 촉진한다. 동맥벽(artery wall)에서 혈장 지단백질(lipoprotein)의 내피 유지는 단핵세포 유래 대식세포와 T helper type 1(TH1) 세포를 유발하여 죽상경화성 플라크(atherosclerotic plaque)를 형성한다. 염증은 변형된 지단백질에 대한 선천면역반응에 의해 시작되며 LDL의 아포지단백질(apolipoprotein) B 100 단백질의 자가항원에 반응하는 TH1세포에 의해 지속된다. 또한 다른 T세포는 죽상경화 병변에서 활동적이다. 조절 T세포(regulatory T cell)는 병리학적 염증을 억제하는 반면 TH17세포는 플라크 섬유화를 촉진시킬 수 있다. 죽상경화 플라크의 생성은 느리며 진행 동안 무증상이지만 플라크 파열 또는 내피 부식은 혈전 형성을 유발하여 심근경색이나 허혈성 뇌졸중을 유발할 수 있다. 죽상경화증에 대한 위험 요인에 대한 표적은 사망률 감소, 플라크 안정화 및 동맥 염증을 치료하는 새로운 치료법이 필요하다. 본 분석물에서는 죽상경화증 초기와 진행 과정 중 면역계의 역할 및 이를 이용한 치료 방법에 대해 설명하고자 한다. 2.목차 1. 서론 2. 콜레스테롤과 염증 3. 유전적 요인 4. 죽상경화증의 병인 1) 지단백질의 축적 2) 면역세포의 모집 3) 거품세포(foam cell) 형성 4) 다른 대식세포 서브세트(subset)의 역할 5) 플라크 파열, 부식 및 죽상 혈전증(atherothrombosis) 6) 캡 형성 및 플라크 안정성 5. 선천면역 6. 획득면역 1) 세포면역 2) TH1세포 3) TH2세포 4) TH17세포 5) Treg세포 6) 체액 면역 7. 지질대사의 면역조절 8. 치료를 위한 기회 9. 결론 LDL 입자가 죽상경화증에서 선천 및 적응 면역반응을 활성화시킬 수 있다는 새로운 연구결과이 밝혀지고 있다. 선천면역체계는 inflammasome 활성화 및 ApoB 유래 펩타이드를 통해 콜레스테롤 결정에 의해 활성화될 수 있다. LDL에 대한 적응면역반응은 ApoB100에서 추출한 천연 올리고펩타이드를 인식한다. 현재까지 LDL의 변형을 이용한 치료법에 대한 연구 결과는 미흡한 실정이다. 이는 LDL에 대한 면역학적 내약성은 죽상경화성 플라크에서 손상되는 문제 때문이다. 혈관벽에서 이러한 내성의 붕괴를 설명하기 위해서는 추가적인 연구가 필요하다. LDL 반응성 T세포를 활성화시키는 LDL의 에피토프를 무거운 산화가 파괴하는 반면, APC로 LDL 입자의 흡수를 가능하게 하는 가벼운 산화 정도가 제안되었다. 일반적으로 ApoB 유래 펩타이드는 APCs233에 의해 제시되나 T세포 활성화, 병원성 TH1세포 분화 또는 항염증 Treg세포의 유도가 결정된다. 심혈관 염증을 감소시키는 약물을 포함하여 심혈관질환 예방을 위한 새로운 전략이 필요하다. 치료법의 개발은 죽상경화 플라크의 복잡성과 면역세포 간에 발생하는 역동적인 상호작용으로 인해 어려움을 겪고 있다. 혈관벽의 병원성 염증은 숙주 방어 또는 종양 감시에 영향을 주지 않으면서 특이적으로 표적화되어야 한다. 예를 들어 LDL에 대한 백신접종과 같은 적응면역을 목표로 삼는 것은 하나의 항원만을 표적으로 삼는 것으로 유용한 치료법이 될 것으로 사료된다. 또한 질환의 핵심 생체표지자의 발굴은 필수적이다. 죽상경화증과 관련된 심혈관계 질환의 예후 및 발생 위험도 예측이 필요하며 기존의 예측인자로 알려진 Lp-PLA2 등의 검사 방법 일반화가 필요하다. 따라서 대규모 환자 시료를 대상으로 세포 및 분자 수준에서의 연구는 향후 임상 결과 해석에 도움을 줄 수 있는 핵심 생체표지자로서 활용 가능성을 평가하는 데 중요할 것이다. References 1. GisterA A, Hansson GK. The immunology of atherosclerosis. Nat Rev Nephrol. 13, 368-380 (2017). 2. Lozano, R. et al. Global and regional mortality from 235 causes of death for 20 age groups in 1990 and 2010: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2010. Lancet 380, 2095 ndash;2128 (2012). 3. Schiffrin, E. L., Lipman, M. L. Mann, J. F. Chronic kidney disease: effects on the cardiovascular system. Circulation 116, 85 ndash;97 (2007). 4. Stenvinkel, P. et al. Strong association between malnutrition, inflammation, and atherosclerosis in chronic renal failure. Kidney Int. 55, 1899 ndash;1911 (1999). 5. Stemme, S. et al. T lymphocytes from human atherosclerotic plaques recognize oxidized low density lipoprotein. Proc. Natl Acad. Sci. USA 92, 3893 ndash;3897 (1995). 6. Anitschkoff, N. Uber VerAnderungen der Kaninchen-Aorta bei experimentelle Cholesterolinsteatose. Beitr. Path. Anat. 56, 379 ndash;391 (in German) (1913). 7. de Beer, F. C. et al. Measurement of serum C?reactive protein concentration in myocardial ischaemia and infarction. Br. Heart J. 47, 239 ndash;243 (1982). 8. Morrone, G. et al. Recombinant interleukin 6 regulates the transcriptional activation of a set of human acute phase genes. J. Biol. Chem. 263, 12554 ndash;12558 (1988). 9. Ridker, P. M. et al. Rosuvastatin to prevent vascular events in men and women with elevated C?reactive protein. N. Engl. J. Med. 359, 2195 ndash;2207 (2008). 10. Tong, M. et al. Plasma pentraxin 3 in patients with chronic kidney disease: associations with renal function, protein-energy wasting, cardiovascular disease, and mortality. Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2, 889 ndash;897 (2007). ※ 이 자료의 분석은 충남대학교의 이혜미님께서 수고해주셨습니다. |
