| 초록 |
□ 연구개요 ❍ 주요 염증 매개 인자인 PGE2 생성에 관여하는 microsomal prostaglandin synthase-1(mPGES-1) 효소는 파킨슨병(Parkinson’s disease) 환자의 사후 뇌조직 및 신경독소인 6-hydroxydopamine (6-OHDA)으로 유도된 파킨슨병 동물모델 흑색질의 도파민 신경세포에서 과별현되는 것이 보고됨. 따라서 본 연구개발의 최종목표는 mPGES-1을 억제하는 신규 골격의 화합물 라이브러리 구축과 이를 활용하여 파킨슨병 질환의 증상 개선에 효과를 가지는 선도물질 도출임. □ 연구 목표대비 연구결과 ❍ 5종의 신규 scaffold 화합물 합성과 chemical library 구축 완료 (102종) ❍ 화합물의 A549 세포에 대한 cell viability, PGE₂ 생성 및 mPGES-1 효소 억제 효능 검색 완료 (in vitro) ❍ 6-OHDA를 처리한 신경세포 P12에 대한 선도물질 MPO-0144 (7s)의 신경세포보호 효능 검색 완료 (in vitro) ❍ 선도물질인 MPO-0144 (7s)를 활용하여 6-OHDA오 유도한 파킨슨병 동물 모델에서 운동신경 기능 장애(motor dysfunction) 개선 효능 검색 완료 (in vivo) ❍ 선도물질인 MPO-0144 (7s)를 활용하여 immunhistochemistry를 방법으로 6-OHDA로 유도한 도파민 신경세포보호 효능 검색 완료 (in vivo) ❍ 선도물질 MPO-0144(7s)의 생리활성 data ㆍ Cell viability: > 1μM (A549 cells) ㆍ PGE₂ inhibition: IC<sub>50</sub> = 41.77 nM (A549 cells) ㆍ mPGES-1 inhibition: IC<sub>50</sub> = 1.16 nM (A549 cells) ㆍ Cytoprotection (MTT, in vitro): ED<sub>50</sub> = 3 nM (PC12 cell) ㆍ Ameliorated effect of Motor dysfuction in in vivo animal model: MPO-0144 (7s: 1 mg/kg dose) ≥ L-dopa (80 mg/kg dose) ㆍ Neuroprotection effect of tyrosine hydroxylasein in vivo animal model: MPO-0144 (7s: 1 mg/kg dose) ≫ L-dopa (80 mg/kg dose) ❍ 유기저분자인 PGES-1 inhibitor가 파킨슨병 질환의 증상을 완화할 수 있는 최초의 연구결과 □ 연구개발성과의 활용 계획 및 기대효과 (연구개발결과의 중요성) ❍ 2022년 3월 현재 기준으로 mPGES-1와 파킨슨병 질환에서 도파민성 신경 퇴화의 상관관계는 Neurobiol. Dis. (2019, 124, 81-92)에 최초 보고되었으나, 저분자로서 mPGES-1 억제제가 파킨슨병 질환의 증상을 완화할 수 있는 연구는 본 연구가 최초임 (PubMed 조사 기준). 따라서 본 연구에서 얻어진 mPGES-1 억제제인 MPO-0144의 향후 최적화 연구를 통하여 후보물질을 도출하고 특허출원 및 전임상 연구를 수행하고자 함. ❍ 최근, mPGES-1 knockout (KO) 마우스를 이용한 연구를 통하여 ischemic stroke, Alzheimer's disease, epilepsy와 같은 다양한 염증성 뇌질환과 mPGES-1의 역할에 대한 강력한 증거가 제공되고 있음. 따라서 mPGES-1 억제를 통한 신규 염증성 뇌질환 치료제 개발에도 본 연구 결과를 활용하고자 함. (출처 : 연구결과 요약문 2p) |
