| 초록 |
ㅇ 연구개요 간⋅장관의 대사효소/수송계는 간⋅장관에서 담즙산의 생성, 대사, 배설 및 재흡수를 조절하여 담즙산의 항상성 조절에 관여함. 특히 간⋅장관의 1차 및 2차 담즙산과 그 포합형 대사체의 비정상적 조성은 간에서 담즙산 과잉 생산 및 특정 조직으로의 담즙산 축적을 유발하고 장내 microbiomes 변화를 초래하며, 염증성 질환으로 이어짐. 이에 본 과제에서는 담즙산 항상성에 관여하는 간⋅장관의 대사효소/수송계와 FXR 신호조절 유전자 발현의 생리 작용 및 장내 microbiomes을 규명하고, 담즙산 조절이 이 세가지 요소에 미치는 영향을 탐색하고자 함. 이를 토대로 염증성 장질환(IBD) 모델에서 간⋅장관의 대사효소/수송계-FXR 매개 신호조절 및 장내 microbiomes과 담즙산 항상성 사이 통합적 네트워크 변화를 규명함으로서, 궁극적으로 담즙산 항상성 조절에 근거한 IBD 약물치료 최적화 전략을 수립하고, IBD 치료 약물 발굴의 근간을 마련하고자 함. ㅇ 연구 목표대비 연구결과 “간⋅장관의 대사효소/수송계-FXR 신호전달 및 장내 microbiomes과 담즙산 항상성 사이 네트워크를 규명하고, 이에 근거한 염증성 장질환에서 약물치료 요법의 최적화 전략 수립” 을 위하여 본 과제에서는 다음과 같은 연구를 수행하였음. 1) 담즙산의 체태동태학적 특성 평가 및 간장관 대사효소/수송계가 담즙산 체내동태에 미치는 영향 평가: 혈액, 간, 장관, 담즙 및 변에서 담즙산 및 그 대사체의 정량/정성 분석법을 확인하고, 담즙산 대사 및 수송에 관여하는 CYP7a1을 비롯한 CYP isoform과 BESEP을 포함한 수송체 분석법 확립하였음. 이를 토대로 담즙산 대사 및 수송에 대한 관여도 평가하였음. 2) 간장관 대사효소/수송체-FXR 신호체계-장내 microbiomes과 담즙산 항상성사이 상호작용 및 IBD 관련성 평가: IBD 모델에서 간장관 대사효소/수송체-FXR 신호체계 - 장내 microbiomes 및 담즙산의 변화를 평가하였음. IBD에서 2차담즙산을 포함한 일부 담즙산이 colon 및 담즙, 변에 축적되는 현상을 관찰하였고, 이는 IBD 모델에서 BESEP 및 ASPET 수송체와 UGT 대사저해에 의한 원인으로 판단됨. 또한 FXR 변화가 관찰되었으나 microbiome에서는 통계적으로 유의성있는 차이가 없었음. 3) 체내동태 평가에 근거한 IBD 치료 후보물질 탐색 및 발굴, 그리고 IBD 치료 후 보물질 도출의 최적화 전략 마련: reverse PK에 근거하여 체내동태 평가시 colon으로 이행도가 높은 항염증 물질에 대한 체내동태 및 in vivo 효능평가를 수행하였고, 알파망고스틴, moracin C의 2종의 물질을 후보로 선정하였음. 두 물질 모두 본 연구에서 고려한 담즙산-UGT-FXR을 축으로하는 IBD에서 일부 담즙산 축적 현상을 개선하였음. 그러나 장내 microbiome에 있어서는 대조군에 후보물질 투여시 균총의 변화가 있었으나 IBD 모델에 투여시 통계적으로 유의성있는 차이를 보이지는 않았음. 또한 두 후보물질의 용량 설정에 사용할 수 있는 PK/PD 모델을 구축하였고 모델링을 통해 in vivo 효능평가에서의 용량 설정 및 추후 약효 예측에 활용하고 최적화된 투여지침에 대한 기틀을 마련하였음. ㅇ 연구개발성과의 활용 계획 및 기대효과 (연구개발결과의 중요성) 본 연구에서 도출된 장내 미생물과 간⋅장관의 대사효소/수송계-FXR 매개 신호조절 네트워크 규명은 담즙산 항상성 유지를 타겟팅하여 IBD를 포함한 다양한 질병의 예방과 치료 가능성을 제시해 줄 수 있음. 특히 IBD 증상 및 치료 기전에 대해 현재 밝혀진 주요 요인을 조절하는 간⋅장관 중심의 통합 네크워킹을 규명함으로서 IBD의 생리적 기전을 규명하고, IBD 증상의 다양성을 이해할 수 있음. 더불어 이러한 기반연구를 통해 담즙산과 같은 내인성 인자의 항상성 손상으로 인한 질병의 예방 및 치료약물을 개발을 뒷받침할 수 있는 학술적 기반과 연구 시스템 확립의 기초가 될 것으로 예상됨. (출처 : 연구결과 요약문 2p) |
