| 초록 |
1.분석자 서문 소분자물질을 이용한 단백질 간 상호작용(protein-protein interactions: PPIs)의 길항작용이 최근 새로운 치료법으로 부각되고 있다. 최근 보고된 효과적인 PPI 저해제들은 넓은 범위를 타깃으로 하기보다는 단백질 심부의 작고 선택적인 펩티드 포켓을 타깃으로 삼고 있다. 본 리뷰에서는 사람의 단백질체에서 가장 일반적인 PPI 도메인(domain)으로서 중심에 펩타이드 결합 포켓을 갖는 β-propeller 도메인 함유 단백질 패밀리의 하나인 WD40 반복(WDR) 도메인에 대하여 서술하고 있다. 최근 특이적이고, 세포 내 활성을 보이며, 약물 유사 특성을 보유한 프로브(probe)를 이용하여 2종의 WDR 도메인 함유 단백질인 WDR5과 EED 및 다른 β-propeller 도메인 함유 단백질들을 치료 표적으로 이용하는 데 성공했다. WDR 도메인이 새로운 계열의 약물 개발을 위한 치료 표적이 될 수 있는지에 대해서는 아직도 의문점이 존재한다. 비록 연구가 초기 단계이기 때문에 임상적으로 규명되지는 않았지만 WDR 도메인 함유 단백질은 여러 질병 경로에 관여하고 있다고 보고되고 있으며, 새로운 치료 타깃으로 개발이 긍정적으로 진행되고 있다. 또한 WDR 도메인 결합 포켓의 약효성(druggability)과 구조적 다양성에 대한 연구가 진행되면서 지금까지 약물이 개발되지 못했던 여러 질병 분야에서 새로운 치료 표적으로 부상할 수 있음을 보여주고 있다[1]. 2. 목차 1. 개요 2. 본문 2.1. WDR 도메인의 구조 2.2. 질병과 관련된 WDR 도메인들 2.3. 종양학에서의 후성적 표적 2.4. 그 외의 종양학 표적들 2.5. 재생의료 2.6. 신경기능장애 2.7. 기타 질병 분야 2.8. 약물학적 표적으로서의 WDR 도메인 2.9. PPI 표적의 장점 3. 결론 최근 WDR5와 EED 등을 치료 타깃으로 하는 약물들의 성공적인 개발이 모든 WDR 도메인이 치료 타깃이 될 수 있음을 의미하는 것은 아니다. WDR 도메인을 치료 타깃으로 삼는 연구는 아직 초기 단계에 불과하며, 효과적인 치료 타깃이 될 수 있는지는 해당 WDR 도메인의 구조적인 특징을 심도 있게 살펴봐야 하며, 저해제의 특징 또한 고려되어야 할 것이다. 국내의 연구현황 역시 WDR 도메인에 대한 연구는 이루어 지고있으나 이를 이용한 치료 타깃을 찾는 연구는 아직 보고되지 않고 있다. 이 리뷰는 효과적인 WDR 도메인 단백질들이 치료 타깃이 되기 위해서 어떠한 특징들이 고려되어야 하며, 소분자물질들이 어떠한 기준으로 치료제로 고려될 수 있는지를 정리하였다. References 1. Schapira M, Tyers M, Torrent M, Arrowsmith CH. WD40 repeat domain proteins: a novel target class? Nat Rev Drug Discov. 16, 773-786 (2017). 2. Margueron, R. et al. Role of the polycomb protein EED in the propagation of repressive histone marks. Nature 461, 762–767 (2009). 3. Migliori, V. et al. Symmetric dimethylation of H3R2 is a newly identified histone mark that supports euchromatin maintenance. Nat. Struct. Mol. Biol. 19, 136–144 (2012). 4. Davis, R. J., Welcker, M. & Clurman, B. E. Tumor suppression by the Fbw7 ubiquitin ligase: mechanisms and opportunities. Cancer Cell 26, 455–464 (2014). 5. Mavrakis, K. J. et al. Disordered methionine metabolism in MTAP/CDKN2A deleted cancers leads to dependence on PRMT5. Science 351, 1208–1213 (2016). 6. Li, T., Chen, X., Garbutt, K. C., Zhou, P. & Zheng, N. Structure of DDB1 in complex with a paramyxovirus V protein: viral hijack of a propeller cluster in ubiquitin ligase. Cell 124, 105–117 (2006). ※ 이 자료의 분석은 Rutgers University의 나지훈님께서 수고해주셨습니다. |
