| 초록 |
□ 연구개요 연구목표: 흥분성 신경독성 조건에서 microcystin과 dextromethorphan의 효과와 작용기전 규명 . 연구내용: (1) 카인산 유도 흥분성 신경독성에 대한 microcystin의 효과와 작용기전 규명. (2) Dextromethorphan의 전투여가 mouse에서 TMT 유도 급성 흥분독성 (경련과 dentate gyrus의 신경세포사)에 미치는 효과 및 작용기전 규명. (3) Dextromethorphan의 후투여가 mouse에서 TMT 유도 신경독성 후 dentate gyrus의 지연성 변화에 미치는 효과 및 작용기전 연구. □ 연구 목표대비 연구결과 (1) 환경독소인 microcystin-leucine-arginine (MCLR)의 저용량 반복투여가 경미한 발작을 유도하는 저용량 카인산에 의한 발작과 해마조직의 신경세포사를 유의하게 증가시켰음. 이러한 MCLR은 ERK, PKC isozyme들, CaMKII의 인산화를 조절함으로써 AMPA/KA 수용체의 세포막 분획 발현과 산화적 스트레스 및 신경염증을 증가시켰음. 또한 MCLR 노출이 뇌전증을 악화시키는 환경요소일 수도 있음을 제시하였음. (2) Dextromethorphan (DM)이 생쥐의 dentate gyrus에서 trimethyltin (TMT)으로 유도된 급성 흥분독성에 미치는 효과를 확인한 결과, 투여경로와 투여스케줄에 따라 복잡한 효과를 나타냈음. 보호효과를 나타내는 용량과 투여스케줄에서 DM은 L-type voltage gated calcium channel (LVGCC)의 발현과 calcium 관련 신호전달경로를 조절해 보호효과를 나타냈음. (3) DM이 TMT 신경독성 후 지연기에 나타나는 변화에 미치는 영향을 확인한 결과, 성체 신경생성작용에는 유의한 영향을 미치지 않는 반면, 성상교세포에서의 LVGCC의 발현을 감소시켜 성상교세포의 분극화에 영향을 미쳤음. (4) PKCdelta의 억제는 ERK signaling을 활성화시켜 성체 신경생성작용을 증가시키고, 소교세포 활성화를 억제하여 TMT 신경독성 후 지연기에 보호효과를 나타냈음. (5) PI3K/Akt 신호경로를 억제해 항암효과를 나타내는 BKM120의 반복투여가 불안/우울유사 행동을 유도하며, 이러한 행동과 dentate gyrus에서 immature neuron의 증가된 radial migration과 상관관계를 나타냈음. (6) Cocaine으로 유도된 행동민감화와 산화적 신경독성에서 glutathione peroxidase-1과 sigma-1 수용체 신호전달경로 간의 상호작용을 확인하였음. (7) Methamphetamine으로 유도된 도파민성 신경독성에서 PKCdelta와 microsomal epoxide hydrolase 간의 상호작용을 확인하였음. □ 연구개발성과의 활용 계획 및 기대효과(연구개발결과의 중요성) # 환경독소에 의해 카인산 유도 흥분독성이 증가된 결과와 작용기전은, 흥분독성에 대한 민감성을 증가시키는 기전을 이해하는데 활용될 수 있으며, 임상에서 뇌전증의 발작 혹은 진행의 위험요소로서 환경독소 노출의 중요성을 시사함. # TMT 유도 급성신경독성과 지연성 변화에 대한 DM의 효과와 작용기전은 DM의 복잡한 약리학적 특징을 이해하는데 도움이 될 수 있음. # TMT 유도 지연성 변화에서 PKCdelta 억제가 나타내는 보호효과 기전은, 뇌전증성 발작 후 신경염증을 억제하고 회복을 촉진하는 후보물질 개발 연구에 활용될 수 있음. (출처 : 연구결과 요약문 2p) |
