| 초록 |
1.분석자 서문 활성산소(ROS; reactive oxygen species)는 매우 급진적인 반응을 보이며, 다양한 생물학적 반응에 강력한 신호전달자이다. 암세포는 정상 세포보다 활성산소 수준이 높으며, 이러한 현상은 암세포의 대사작용 증가와 미토콘드리아 기능장애와 연관성이 있다. 암세포에서 활성산소 생성 증가는 암세포의 발생, 증식, 전이와 더불어 암세포에 대한 화학요법치료에 대한 저항성에 필요한 생화학적, 분자적 변화를 가져온다. 암세포에서 세포독성을 일으키는 수준으로 활성산소를 증가시키면 활성산소 매개 세포사멸이나 암세포 저항성 억제를 통한 효과적인 암세포 제거 방법이 될 수 있다. 이러한 이론은 활성산소 생성을 증가시키는 약물이나 항산화 방어 억제 약물 개발로 이어진다. 실질적으로, 상당수의 항암제는 활성산소 생성 증가와 항산화 방어기전의 교란으로 암세포의 약물저항성을 극복하고 암세포를 효과적으로 제거할 수 있다. 본 리뷰는 암세포의 증진과 억제에서 활성산소의 기능에 초점을 맞추어 최근 연구 동향을 소개하고 있다. 또한 활발히 연구가 진행되고 있는 새로운 활성산소 매개 세포죽음을 일컫는 ldquo;ferroptosis rdquo;에 대해 조명하고 있다. 2. 목차 1. 개요 2. 활성산소종의 기원과 활성 3. 활성산소종의 변형과 소거 4. 활성산소종의 암 촉진 기능 4.1. 종양형성 4.2. 혈관형성 4.3. 침윤과 전이 4.4. 항암제 저항성 5. 활성산소종의 종양 억제 기능 5.1. 세포사멸 5.2. 오토파지(자가포식작용) 5.3. 괴사(Necroptosis) 5.4. 페로토시스(Ferroptosis) 5.5. 화학요법의 감작화(Chemosensitization) 6. 활성산소종과 암 줄기세포 7. 요약 및 결론 8. 전망: 활성산소 의존 항암제 항암제의 선택적 표적 암세포에 대한 비효율성은 성공적인 치료제 개발에 문제점이다. 선택적 치료 접근의 실현 가능한 방법 중 하나는 암세포의 생화학적 특징을 표적으로 암세포 이외의 기관에 독성을 최소화하는 것이다. 암세포에서 활성산소의 증가는 항암제의 치료 효과를 극대화시킬 수 있다(예, MMP inhibitors + Boronic esters; nitrogen mustard + arylboronate; boronic ester derivative, aromatic nitrogen mustard). 활성산소를 표적으로 하는 이중 자극 반응 약물(QCA; quinone methide-generating moiety + cinnamaldehyde)은 암세포 주위 환경의 특징인 H2O2와 낮은 pH에서 quinone methide를 생성하여 산화적 스트레스를 증폭해 암세포의 세포사멸을 유도한다. Aminoferrocene을 기본으로 하는 전약물은 H2O2를 형성하는 quinone methide과 iron/ferrocenium ions 에 의해 활성화 된다. 이 두 가지 전약물 모두 quinone methide가 GSK 알칼리화를 유도하여 항산화효과를 억제하고 철 종류들이 .OH 생성을 촉진하는 것이다. 이러한 전약물은 암세포에 특이하게 독성을 나타내면서 정상 세포에는 독성이 없는 것으로 알려졌다. Amino-ferrocene 기반으로 하는 전약물은 백혈병이나 전립선암에서 효과를 보인다. 이러한 약물들은 암세포가 높은 수준의 활성산소를 가지고 있다는 특징을 기반으로 암세포 특이적 세포사멸을 유도한다. 앞으로 암 주변 정상 조직에는 적은 독성을, 암조직에는 매우 강한 선택적 독성을 나타나는 활성산소 유도 전약물이 개발될 것이다. 활성산소는 암세포를 촉진 그리고 억제하는 양날의 칼을 가지고 있으므로 종양 치료에 있어 활성산소 유도 또는 억제의 전략은 장단점이 있다. 그러므로 필요한 활성산소의 양을 조절하는 방법과 정확히 종양에 전달하는 기술이 매우 중요하다고 할 수 있다. 지금까지 연구 결과들을 보면 어떤 종류의 활성산소종이 종양을 촉진하는지 또는 억제하는지에 대한 연구는 부족한 실정이고 이를 밝히는 연구가 반드시 필요해 보인다. 만약에 이러한 의문점이 해결된다면 활성산소는 새로운 치료 전략으로 급부상할 수 있을 것으로 보인다. References 1. Galadari S, Rahman A, Pallichankandy S, Thayyullathil F. Reactive oxygen species and cancer paradox: To promote or to suppress? Free Radic Biol Med, March 2017. 2. Lee JC1, Son YO, Pratheeshkumar P, Shi X. Oxidative stress and metal carcinogenesis. Free Radic Biol Med, August 2012. 3. Son YO, Pratheeshkumar P, Roy RV, Hitron JA, Wang L, Divya SP, Xu M, Luo J, Chen G, Zhang Z, Shi X. Antioncogenic and Oncogenic Properties of Nrf2 in Arsenic-induced Carcinogenesis. J Biol Chem. November 2015 4. Dixon SJ1, Lemberg KM, Lamprecht MR, Skouta R, Zaitsev EM, Gleason CE, Patel DN, Bauer AJ, Cantley AM, Yang WS, Morrison B 3rd, Stockwell BR. Ferroptosis: an iron-dependent form of nonapoptotic cell death. Cell, May 2012 5. Jiang L, Kon N, Li T, Wang SJ, Su T, Hibshoosh H2, Baer R3, Gu W3. Ferroptosis as a p53-mediated activity during tumour suppression. Nature. April 2015. 6. Sun X, Ou Z, Xie M, Kang R, Fan Y, Niu X, Wang H, Cao L, Tang D. HSPB1 as a novel regulator of ferroptotic cancer cell death. Oncogene. November 2015. ※ 이 자료의 분석은 광주과학기술원의 손영옥님께서 수고해주셨습니다. |
