| 초록 |
1. 개요 2018년 노벨 생리/의학상은 항암 면역치료의 새로운 분야를 개척한 James Allison과 Tasuku Honjo에게 돌아갔다. 그만큼 항암 면역치료 요법은 기존의 방사선치료, 화학요법과는 또 다른 암 치료 요법으로 인정되고 있고, 기존에는 불가능했던 말기암 환자의 완전한 치료를 보여주는 등, 많은 임상 연구를 통해 새로운 암 치료의 기준으로 자리매김하고 있다. 그럼에도 불구하고, 여전히 모든 환자에게서 치료 효능이 나타나지 않는다는 점이 가장 큰 문제라고 할 수 있다. 이를 극복하기 위해서는 보다 더 세부적인 암의 면역학적 이해가 필요하다고 할 수 있다. 면역학적 관점에서 현재의 T세포를 이용한 항암 면역치료가 작용하기 위한 극복해야 할 가장 큰 장벽은, 중앙 면역관용(Central immune tolerance), 말초 면역관용(Peripheral immune tolerance), 면역억제성 종양 미세환경(Immune-suppressive tumor microenvironment)이라고 할 수 있다. 이미 우리 몸의 T세포는 흉선에서 선택적 사멸의 과정을 거치면서, 기존의 우리 몸이 정상적으로 발현하고 있는 단백질 펩타이드와 반응하는 T세포를 제거한다. 이러한 과정이 중앙 면역관용이다. 따라서 암세포에 대한 면역세포의 공격이 효과적으로 이루어지기 위해서는 암세포의 돌연변이에 의해 기존에 없던 단백질이 만들어져 이것이 항원으로 인지되어야 한다. 이러한 종양 특이적 종양 신생항원(neoantigen)은 면역치료의 성패를 좌우할 만큼 중요하며, 정확한 항원을 끄집어낼 수 있다면 부작용이 거의 없는 항암 면역치료도 가능해진다. 말초 면역관용은 T세포가 수지상세포 등의 도움 없이 항원을 만나거나 조절 T세포의 유도를 통해 이루어진다. 아직까지 밝혀지지 여러 이유로 말초 면역관용은 만성적인 염증에서도 많이 관찰이 되며, 같은 이유로 종양에서도 말초 면역관용에 의해 종양 미세환경이 면역억제적인 환경으로 바뀌어진다. 그리고 이와 독립적으로도 물질대사의 이상, 골수성 세포의 면역억제 등으로 종양 미세환경은 T세포의 기능을 억제하는 환경으로 조성되어 있다. 따라서 이러한 면역 장벽에 대한 이해를 통해, 이를 극복할 수 있는 방법을 찾아내는 것이 중요한 과제라고 할 수 있다. CD4 보조 T세포 역시 현재의 항암 면역치료 요법이 당면한 면역 장벽을 만들고 극복하는 데 깊숙이 관여하고 있다. 세포독성 CD8 T세포와 마찬가지로 CD4 T세포 역시 암세포의 항원을 인지하여 직접적으로 암세포의 사멸을 유도할 수 있다. 또한 림프절로 이동하여 다른 B세포와 세포독성 CD8 T세포의 기능을 항진시킬 수 있다. 또한 이 과정에서 중요한 면역세포인 수지상세포와의 상호작용을 통해 세포독성 T세포의 활성화를 돕기도 한다. 기존의 면역관문 억제제에 대한 연구는 주로 CD8 T세포에 집중되어 있었다. 그러나 CD4 T세포 역시 이 과정에 깊이 관여하여 중요한 역할을 하고 있다. 본 보고서에서는 CD4 T세포가 세포독성 T세포의 기능에 어떻게 영향을 줄 수 있는지, 그리고 이를 이용한 항암 면역치료 요법의 치료 효능을 증진시키기 위한 방법에는 어떤 것들이 있는지 논의하고자 한다. 2. CD4 T세포의 도움이 세포독성 T세포의 기능에 미치는 영향 2.1. 수지상세포(Dendritic cells)와 CD4 T세포의 도움이 세포독성 T세포의 기능에 미치는 영향 2.1.1. CD40 신호전달과 Cross-presentation 수지상세포는 잠재적인 항원을 적극적으로 흡수하고 분해하여 T세포가 인지할 수 있도록 MHC (Major histocompatibility complex) 분자에 결합시켜 표지할 수 있는 능력을 지닌 세포이다. 잠재적인 항원은 크게 세포 내부 유래와 외부 유래로 나눌 수 있는데, 세포 내부 유래 항원 펩타이드는 MHC-I에, 세포 외부 유래 항원 펩타이드는 MHC-II에 표지되며, CD8 T세포는 MHC-I에 표지된 항원을, CD4 T세포는 MHC-II에 표지된 항원을 인지할 수 있다. 수지상세포가 흡수하는 항원은 세포 외부에 돌아다니는 병원균 조직의 일부나, 정상적인 방법으로 사멸하지 않은 세포의 항원 등을 들 수 있다. 종양 항원 역시, 수지상세포가 먼저 적극적으로 사멸한 종양 세포의 항원을 내입하고 세포막에 표지함으로써 T세포에 의한 면역반응이 시작될 수 있다. 그러나 한 가지 잠재적인 문제는 수지상세포가 외부 항원을 내입해 표지할 때 주로 MHC-II에 표지되고 이는 CD4 T세포의 반응은 유도하지만 CD8 T세포의 반응을 유도할 수 없다는 점이다. 이 때문에, 수지상세포는 외부 항원을 MHC-I에 표지할 수 있는 Cross-presentation을 할 수 있다. 이 과정에서 CD4 T세포가 중요한 역할을 할 수 있음이 보였다. 이는 먼저 수지상세포가 종양 등에 존재하는 항원을 내입하여 MHC-II에 표지한 후, CD4 T세포가 항원을 인지하여 활성화될 때, 다시 수지상세포에게 다른 신호를 재전달하기 때문이다. 연구를 통해 이는 CD4 T세포의 CD40L이 수지상세포의 CD40 수용체에 결합함으로써 이루어지는데, 이 신호전달에 의해 수지상세포는 Cross-presentation을 더 잘하게 되고, 결과적으로 CD8 T세포의 활성화가 이루어지게 된다[1]. 이와 같이 수지상세포의 기능을 항진시킴으로써 CD4 T세포는 CD8 T세포의 기능을 증가시킬 수 있고, 이는 특이 종양 신생항원에 의해 CD8 T세포의 반응이 유도될 때 더욱 중요하다고 할 수 있다. 2.1.2. 사이토카인 신호 수지상세포는 독립적으로 CD4 T세포의 도움 없이 NaIve CD8 T를 활성화시킬 수 있다. 연구에 따르면, 최초의 NaIve T세포의 활성화는 독립적인 수지상세포가 각각 CD4와 CD8 T세포를 활성화시킴으로써 시작된다. 그러나 일단 활성화된 CD8 T세포는 XCL1(XC-chemokine ligand 1)을 발현하게 되는데, 이는 수지상세포 중 cDC1(conventional type 1 DC)의 XCR1(XC-chemokine receptor 1)에 결합하여 물리적으로 cDC1과 CD8 T세포가 추가적으로 상호작용을 하게 된다. 이때, 역시 독립적으로 활성화된 CD4 T세포가 cDC1에 결합함으로써, CD4 T세포의 신호전달이 수지상세포를 거쳐 CD8 T세포에게 전달되게 된다. CD4 T세포가 수지상세포에 결합하게 되면, 수지상세포의 사이토카인 분비가 활성화된다. 특별히 이는 IL-12, IL-15과 1형 인터페론의 발현을 증가시킨다. 이들 각각의 사이토카인은 그 자체로 CD8 T세포의 세포독성 세포분화를 촉진시키는 기능이 있기 때문에, CD4 T세포의 도움은 수지상세포의 사이토카인 분비를 항진시킴으로써 CD8 T세포의 기능을 증진시킨다고 할 수 있다. 2.1.3. 보조 신호(co-signaling) 또한 CD4 T세포가 수지상세포에 결합하게 되면 수지상세포의 표면에 여러 보조 신호 전달물질의 발현이 달라지게 된다. CD4 T세포의 CD40L이 수지상세포의 CD40와 결합하게 되면, 사이토카인뿐만 아니라, 보조 자극 신호 리간드인 CD80와 CD86의 발현 양이 수지상세포에서 증가하게 된다. 이는 CD8 T세포의 CD28 신호전달을 일으켜 CD8 T세포의 활성화를 더 크게 증가시킨다. 또한 CD40-CD40L 상호작용에 의해서 수지상세포의 CD70의 발현 양이 증가하게 된다. CD70는 CD8 T세포의 CD27에 결합하게 되는데, 이는 naIve 상태에 있는 CD8 T세포를 활성화시킬 수 있고, 이는 CD8 T세포의 증식과 더불어 다른 effector와 memory 상태로의 분화를 유도한다. 또한 CD27 신호전달은 IL-2R 수용체의 발현 양을 증가시켜 CD8 T세포가 활성화 상태로 잘 유지될 수 있게 한다. 2.2. CD4 T세포에 의한 보조 신호와 세포독성 T세포의 기능 2.2.1. CD8 T세포의 세포독성 기능에 미치는 CD4 T세포의 영향 CD4 T세포는 수지상세포와 독립적으로 CD8 T세포의 기능에 관여할 수 있다. 먼저 세포독성 CD8 T세포로의 분화에 미치는 CD4 T세포의 영향을 알아보기 위한 연구를 통해 다양한 변화들이 존재함이 밝혀졌다. 대표적인 연구에서는 Human papilloma virus에 대한 백신 모델을 이용하여, 바이러스 항원의 특이적인 CD8 T세포만 |
