| 초록 |
□ 연구개요 본 연구실에서는 항암 치료의 새로운 시대를 연 PD-1, PD-L1, CTLA-4 등의 면역체크포인트를 타깃으로 하는 면역항암 항체들의 결합구조를 세계 최초로 규명하여 면역항암제의 작동 기작을 분자수준에서 제시한 바 있다. 이번 연구에서는 이들 외에 주목받고 있는 다른 면역항암제 타깃 분자들에 대해 개발 중인 항체들의 결합구조를 규명하고 작동 메카니즘에 대한 이해 수준을 높임과 더불어 structure-guided protein engineering을 통해 더 나은 항암 항체치료제 개발을 위한 기반을 제공하고자 한다. □ 연구 목표대비 연구결과 -면역체크포인트 PD-1 단백질과 항체치료제 cemiplimab 및 dostarlimab 결합 구조 규명하여 이들 신규 면역항암제들의 PD-1 상호작용 및 작동기작에 대한 이해를 높이고 기존 anti-PD-1 antibody와의 차별점 밝힘. -혈액암인 다발성골수종 치료 항체 의약품인 daratumumab과 isatuximab이 CD38에 작동하는 메카니즘 규명 -면역항암치료제로 개발 중인 임상시험 단계의 항체들과 이들의 타깃단백질인 TIGIT, TIM-3, CD47과의 결합구조 5종 규명. -편두통 치료 항체 의약품인 erenumab이 GPCR인 CGRP receptor/RAMP1 에 작동하는 메카니즘 규명 -편두통 치료 FDA 승인 항체 의약품인 galcanezumab, fremanezumab이 CGRP 신경전달물질 peptide에 작동하는 메카니즘 규명. -호산구성 천식 치료 FDA 승인 항체 의약품인 reslizumab 및 mepolizumab이 IL-5 cytokine에 작동하는 메카니즘 규명. - GPCR중 CCR4를 타깃하는 mogamulizumab의 결합구조 규명함. □ 연구개발성과의 활용 계획 및 기대효과(연구개발결과의 중요성) 항체 의약품은 기존의 화학합성 의약품과는 달리 독성과 거부반응이 일어날 확률이 낮고 특히 타겟에 대한 높은 선택성을 가지고 있기 때문에 우수한 효과를 가지고 있는 치료제이다. FDA에 승인 받은 항체의약품의 수는 매년 증가하는 추세이며 종양을 비롯하여 감염질환이나 면역질환 등의 다양한 질병을 치료하기 위한 항체 의약품들이 임상 중에 있다. 항체의약품은 타겟에 대한 충분한 결합력과 선택성을 가져야 한다. 이에 본 연구에서는 다양한 항암 항체들과 타겟분자들과의 결합구조에 대해 알아보고 이들의 작동기작에 대해서 알아보고자 하였다. 면역항암제들은 주로 종양 미세환경에서 작동하므로 약제의 조직 투과성이 매우 중요한데 항체 등의 단백질 의약품의 조직 투과성은 상당히 저조하다. 이러한 단백질 의약품의 단점을 보완할 수 있는 저분자화합물들은 좋은 돌파구를 제공할 수 있는데 본 구조 연구에서 도출된 핵심적인 상호작용들은 이러한 저분자 화합물을 디자인하는데 크게 도움을 줄 수 있을 것으로 기대된다. (출처 : 연구결과 요약문 2p) |
