| 초록 |
□ 연구개요 - 본 연구는 호흡기 상피세포에 주로 발현하며 천식을 포함한 호흡기 염증 질환에서 중요한 조절 인자로 작용할 것으로 예상하는 SLC26A9에 관한 연구임. 음이온 교환체인 SLC26A9은 현재까지 명확한 생리적․병리적 역할이 규명되지 않았음. 그래서 SLC26A9의 활성을 효율적으로 평가할 수 있는 세포 기반의 약물 활성 평가법을 확립하고, 최초의 SLC26A9 특이적인 억제제(inhibitor)와 강화제(potentiator)를 발굴함. - 또한 일차 배양한 사람의 호흡기 상피세포를 이용한 알레르기 천식 세포 모델과 난알부민에 의해 유도된 알레르기 천식 동물 모델에서 SLC26A9 특이적 억제제와 강화제가 천식에 미치는 영향을 판별하여 알레르기 천식에서 SLC26A9의 병태생리학적 역할을 규명하는 것이 최종목표임. □ 연구 목표대비 연구결과 - 1차년도에는 SLC26A9을 특이적으로 억제할 수 있는 억제제와 활성을 강화할 수 있는 강화제를 약물 스크리닝을 통해 발굴하고, SLC26A9 특이적인 조절제가 SLC26A9의 활성에 미치는 영향 및 특이성 판별, 세포독성 등을 규명함. 연구 결과 3종의 특이적 조절제(2종의 억제제와 1종의 강화제)를 확보하고, 활성 평가 및 SLC26A family와 다른 염소 이온채널에 미치는 영향을 판별함. 또한 조절제가 세포 성장 및 생존에 영향이 없음을 확인함. - 2차년도에는 SLC26A9 특이적 조절제를 최적화하고, 일차 배양한 사람의 호흡기 상피세포를 기반으로 한 알레르기 천식 세포 모델에서 SLC26A9 조절제가 기도 표면액(ASL) 분비 조절에 중요한 역할을 하는 CFTR의 활성 및 발현, 기도 점액의 생성과 분비 그리고 염증성 사이토카인 분비 및 NF-κB 활성에 미치는 영향을 규명함. 연구 결과 특이적 조절제를 최적화하여 활성, 특이성, 안전성이 향상된 SLC26A9 억제제와 강화제를 각각 1종 이상 확보함. 일차 배양한 사람의 호흡기 상피세포에서 SLC26A9 억제제가 다른 이온채널의 mRNA 발현량에 미치는 영향이 없음을 확인하였고, ASL은 대부분 회복시켰으며 MUC5AC mRNA 발현량은 유의하게 억제함을 확인함. 또한 염증성 사이토카인 분비량 및 NF-κB 활성화를 유의하게 억제함을 확인함. - 3차년도에는 난알부민에 의해 유도된 알레르기 천식 동물 모델에서 SLC26A9 특이적 조절제를 이용하여 기도저항, 조직재형성, 염증세포 침범, 조직손상, 기도수축 변화를 확인하고 알레르기 천식에서 SLC26A9의 병태생리학적 기능을 규명함. 연구 결과 난알부민에 의해 유도된 알레르기 천식 동물 모델에서 메타콜린 기관지 유발검사를 통해 SLC26A9 억제제가 기도저항을 유의하게 억제함을 확인하였고, H&E staining과 PAS staining을 통해 SLC26A9 억제제가 조직재형성, 염증세포 침범, 조직 손상에 미치는 영향을 확인함. 염증이 생긴 상태에서의 기관지 폐포 세척액(BALF)에서 염증세포 수 관찰 결과 SLC26A9 억제제에 의해 Eosinophil과 Neutrophil이 유의하게 감소함을 확인함. 또한 흰쥐의 기관지 평활근을 적출하여 SLC26A9 억제제가 기관지 수축/이완에 전혀 영향이 없음을 확인함. □ 연구개발성과의 활용 계획 및 기대효과(연구개발결과의 중요성) - 본 연구를 통해서 도출된 최초의 SLC26A9 특이적인 억제제와 강화제는 향후 다양한 생리적 병리적 연구에 있어 중요한 약리학적 도구로 사용되어 연구의 효율을 크게 향상할 수 있음. 특히 알레르기 천식의 새로운 표적인 SLC26A9의 병태생리학적 역할을 명확히 규명하는데 중요한 약리학적 도구로 사용될 것임. - 또한 현재 중증 난치성 알레르기 천식의 경우 전체 알레르기 천식 환자의 약 5~10% 정도를 차지하고 있음. 따라서 본 연구를 통해 SLC26A9 특이적 조절제 개발과 이를 이용한 천식에서의 SLC26A9의 병태생리학적 역할 규명은 향후 중증 난치성 알레르기 천식 환자를 위한 새로운 작용기전의 치료제 개발의 기틀을 마련할 수 있을 것으로 기대됨. (출처 : 연구결과 요약문 2p) |
