| 초록 |
1. 개요 우리의 면역체계는 감염(infection) 시 인지 및 체액성 및 세포성 반응을 통하여 감염물질을 제거하며 면역계가 제 기능을 수행하지 못할 때 감염성질환이 발생할 뿐만 아니라 암 억제 기능도 떨어지게 된다. 또한 과도하게 활성화된 면역세포는 알러지나 자가면역질환(류머티즘성관절염, 건선 등)의 원인이 된다. 따라서 면역반응 활성화와 억제 간의 균형을 유지하는 면역 항상성이 중요한 요소로 알려지고 있다. 특히, 암(cancer)에서 일어나는 면역반응의 조절과 이해에 대한 활발한 연구가 진행 중에 있다. 특히, 조절 T세포(Tregs)로 알려진 면역억제 세포들은 종양 특이적인 면역반응을 억제하고 면역억제성 종양 미세환경을 확립함으로써 종양 면역회피를 가능하게 하여 이러한 역할에 대해 집중적인 연구가 진행 중에 있다. 또한 Tregs는 기원 등에 따라 다양하게 분류할 수 있으며 종양에 침입한 Tregs는 기능과 특성에 따라 암의 진행 및 임상치료에 다르게 작용한다. 따라서 암 및 종양 미세환경에서의 Treg의 이해는 효과적인 암 치료를 하는 데 중요하다. 본 보고서는 암의 진행, 종양 미세환경에서 Treg의 역할과 항종양 면역반응을 강화시킬 수 있는 다양한 치료 방법 등에 대해 서술하고자 한다. 2. 주요 내용 2.1. 조절 T세포(Regulatory T cells; Tregs) Tregs는 다양한 면역 항상성 및 자가관용을 유지하는 데 중요한 역할을 수행하는 면역억제성 세포의 한 부분이다. 또한 Tregs는 자가면역, 감염, 염증, 종양면역을 조절하는 데 중요한 역할을 수행한다[1]. Tregs는 흉선에서 유도된 tTregs(thymic-derived; 흉선에서 자가항원과 결합하여 자가활성을 지닌 T cells)와 naIve T cells에서 유도되는 pTregs(peripheral; 말초)로 구분할 수 있다. TTregs가 자가면역관용 및 자가면역을 보호하는 데 중요한 역할을 수행하는 반면, pTregs는 외부 항원을 인지하고 장점막에서 말초조직의 면역관용을 유지하는 데 중요하다. 두 Tregs는 전통적으로 Forkhead Box P3(FoxP3) 전사조절인자 및 IL-2 수용체 알파 체인(CD25)의 발현으로 정의된다. FoxP3+ Tregs는 다음과 같은 기전을 통해 면역을 억제하는 중요한 역할을 수행한다. 첫째로 억제성 사이토카인(IL-10, TGF-b, IL-35 등) 분비를 통한 면역반응의 억제가 잘 알려져 있다. 이러한 사이토카인을 통해 선천 면역세포 및 effector T세포에 작용해 면역반응을 억제한다. 두 번째로 물질대사 억제를 통한 면역반응 억제 기전이 존재한다. 사이토카인 결핍을 통해 효과 T세포의 활성화 억제 및 세포자살을 유도한다고 알려져 있다. 이와 관련하여 새로운 두 가지 억제 기전이 제시되고 있다. 세포 내부 및 세포 외부에 아데노신 뉴클레오시드 방출을 유도하는 기전 및 세포막에 존재하는 외부 효소인 CD39, CD73에 의해 효과 T세포를 억제하는 기전에 관한 연구로 추가 연구가 필요한 실정이다. 마지막으로 수지상세포와 같은 항원을 제공하는 세포에 의한 억제 기전이 존재한다. FoxP3+ Tregs 세포 표면에 많이 발현되는 공동자극분자인 CTLA4와 수지상세포 표면에 존재하는 CD80/86과의 상호작용을 통하여 관용유도 수지상세포로 전환시키는 역할을 한다. 이러한 수지상세포를 통해 T세포는 억제작용을 하게 된다. 2.2. 암에서의 Tregs Tregs는 일반적으로 림프 기관에서 발견되고 말초혈액의 CD4+ T세포의 5~10%를 차지하고 있다[2]. Tregs는 CCR1, CCR2, CCR4, CCR5, CCR6, CCR8, CCR9, CXCR3, CXCR4, CXCR5, CXCR6, a4b1 integrin 및 P- 혹은 E-selectin ligand와 같은 homing receptor를 발현하며, 수지상세포는 케모카인을 분비하여 Tregs를 끌어당기기 때문에 림프 기관에 많이 존재하고 있다. 폐암 또는 난소암 환자의 말초혈액 단핵세포에서 Tregs의 수치는 정상인들보다 높게 관찰되고 있다. 또한 유방암, 대장암, 위 식도암, 위암 및 간세포 암종, 백혈병, 췌장암에서도 Tregs의 증가가 보고되고 있다. 종양에서의 Tregs 증가는 TGF-b, IL-10, VEGF 및 사이토카인에 의한 국소적인 iTregs의 유도 및 증식으로 알려져 있다. 또한 미성숙 수지상세포의 활성화에 의해 Tregs의 증가가 보고되고 있다. 대부분의 백신 기반 면역요법은 수지상세포 기능에 초점을 맞추고 있어 백신의 효능을 극대화하기 위해서는 Tregs 조절이 중요하게 작용할 것이다. 많은 연구자들이 FOXP3+ Tregs가 종양에 침투하여 환자의 예후를 악화시킨다고 보고하고 있다. 하지만 최근 혈액학적 악성종양에서 FOXP3+ 세포가 생존율의 개선과 관련이 있는 것으로 보고되고 있기도 하다. 따라서 Tregs과 종양 환자 사이의 예후에 관한 상관관계는 여전히 논란이 되고 있기도 하다. Tregs의 면역조절 효과는 내장 염증으로부터 보호 및 치료에 효과적일 수 있지만 면역 시스템의 억제는 암 면역조절에 치명적일 수 있다. 실제로 FoxP3의 발현은 다양한 암에서 좋지 않은 예후와 연관되어 있고 Tregs는 항종양 반응을 감소시킨다. 다양한 연구들은 종양 미세환경에서 림프구의 침투와 염증성 매개체들의 존재를 강조하고 있고 면역세포들에 의한 염증이 종양 촉진에 중요한 역할을 수행함은 다양한 연구를 통해 보고되고 있다. 현재 대장암에서 몇 가지 연구들이 Tregs의 높은 수와 상태 악화의 연관성을 보여주고 있지만 염증과 관련한 대장암에서는 Tregs의 기능이 잘 밝혀지지 않고 있다. 또한 Foxp3+ Treg의 수는 암 주위에서 영향을 받지 않은 점막보다 인간 대장암들에서 높다. 대장암의 몇 가지 연구들은 Treg의 높은 수와 좋은 예후와의 역설적인 연관성을 보여주었지만 염증이 연관된 대장암에서 Treg의 기능은 잘 이해되지 않고 있다. 몇몇 연구에서 장염-연관 대장암의 생쥐 모델을 통한 종양 진행과 종양 회부에서 Tregs의 역할에 초점을 두고 있다. 이러한 연구들을 통하여 염증이 유도하는 대장암의 미세환경에서 FoxP3+ Tregs의 표현형과 기능을 조사하고 종양 발달 과정에서 Tregs를 제거하는 방법이 잠재성 있는 치료 전략이 될 수 있음을 보여주고 있다. 2.3. 종양에 침윤된 Tregs의 면역억제 종양에 침윤된 Tregs는 종양 미세환경 및 면역회피를 증진시키는 기능을 수행한다고 알려져 있다[3] 이들은 억제 능력의 강화와 활성화에 연관된 cytotoxic T-lymphocyte associated protein 4(CTLA-4), T-cell immunoglobulin and mucin-domain containing-3(TIM-3/HAVCR2), lymphocyte activation gene-3(LAG-3), programmed-death 1(PD-1), inducible T-cell co-stimulator(ICOS), and glucocorticoid-induced TNFR family related gene(GITR); and T cell activation markers, CD25 and CD69와 같은 마커를 통해 기능을 수행한다. 많은 수의 논문들이 암 환자의 말초혈액에서 억제성 Tregs의 subset을 확인하였다. 그러나 종양 미세환경에서의 억제성 Tregs의 기능은 잘 알려져 있지 않다. 종양학은 암 진행 및 전이된 암을 치료하는 방식의 패러다임 전환에 의해 진보되고 있다. 특정 억제제를 사용하여 종양세포를 표적화하는 대신, 면역세포는 항종양 면역을 유도하거나 증가시키는 것으로 가장 유망한 암 면역요법은 면역 체크포인트의 봉쇄이며 면역반응의 진폭과 지속시간을 조절하는 억제 분자를 이용하는 것이다. 체크포인트를 차단할 수 있는 수용체, 예를 들면 세포독성 T림프구 관련 항원(CTLA4) 및 프로그래밍된 세포사멸 유도 단백질 1(PD1)은 유용한 임상 효과를 보이고 있다. 하지만 면역억제성 기전은 암 면역요법에 대한 내재적인 저항성을 유발할 수 있다. 종양 미세환경의 면역억제 활성을 가지는 세포는 암 관련 섬유모세포, 골수에서 유도된 억제 세포 및 전사인자 FoxP3를 발현하는 CD4+ T조절 세포(Tregs) 등이 있다. 특히, |
