| 초록 |
□ 연구개발 목표 및 내용 ○ 최종 목표 HSP27의 샤페론 기능이 구체적으로 어떤 번역 후 변형(post-translational modification, PTM)에 의해 조절되어 HER2 양성 유방암에 주로 사용되는 트라스투주맙의 내성 확립에 관여하는지 설명하고, 나아가 그 PTM을 조절하는 인자는 무엇인지 규명함으로써, 항암 효과의 극대화를 도모할 수 있는 새로운 치료 전략 수립을 위한 학문적 기반을 마련하고자 함. ○ 전체 내용 HER2 양성 유방암에 1차 치료제로 널리 사용되고 있는 HER2 단클론항체 약물인 trastuzumab은 약물 사용 1년 이내 내성이 발생할 확률이 매우 높다는 치명적인 단점을 가짐. 따라서 이를 극복할 수 있는 새로운 치료전략의 수립이 꾸준히 요구되고 있는 실정임. 이러한 수요에 발 맞추어, 본 연구에서는 내성의 원인으로 알려진 다양한 단일 기전들을 동시에 타겟 할 수 있는 multi-modal 치료 표적인 HSP 단백질의 임상적 유효성을 검토하고 그 기능을 조절할 수 있는 전략을 모색하고자 함. 본 연구진은 내성 확립 세포주를 이용한 선행연구 결과와, 기존에 발표된 논문 결과를 종합하여 최종적으로 HSP27을 trastuzumab 내성 극복의 전도유망한 타겟으로 판단하였으며, 이 과정에 특이적으로 관여하는 PTM과 그 조절자를 규명함으로써 새로운 방식의 내성 극복 전략 수립에 기틀을 마련하고자 함. 따라서 본 연구에서는 1) In vitro 에서 HER2 양성 유방암 세포주를 이용하여 HSP27의 샤페론 기능 변화와 trastuzumab 내성 발생과의 상관관계를 분석하고, 내성 극복 전략의 치료 표적으로써 HSP27의 임상적 유효성을 검토할 예정임. 더불어, 2)내성발생과정에서특징적으로발생하는 HSP27의 PTM을 분석하여 선별하고 3) 해당 PTM이 유도하는 HSP27의 내성 관련 기능 변화를 in vitro 세포주 및 in vivo 동물 모델에 걸쳐 종합적으로 평가함으로써 타겟 적절성을 평가할 것임. 최종적으로, 4)해당PTM을 유발하는 상위 조절자를 규명할 계획이며, 이를 조절하는 전략이 trastuzumab 약제 내성을 극복할 수 있는지 그 유효성을 검증할 예정임. □ 연구개발성과 ● 차별화된 접근법을 이용한 새로운 HSP27 기능 조절 전략의 제시: HSP27은 ATP 결합 도메인을 가지고 있지 않은 비정형 단백질로써 외부 자극에 반응하여 저분자 oligomer와 고분자 oligomer 상태를 역동적으로 넘나듬. 이 과정에서 복합적인 PTM이 단백질의 주된 조절 기작으로 작용하게 되며, 이를 기반으로 해당 단백질은 조직 환경 특이적인 신호 전달 기작을 활성화시킴. 따라서 trastuzumab 내성의 확립 과정에서 HSP27의 샤페론 기능이 특징적으로 S15자리 인산화 의해 조절되며, 나아가 PKCδ가 주요 상위조절인자임을 규명한 본 연구 과제는, 약물 개발의 접근성이 용이하지 않은 미지의 표적에 대한 통찰력 있는 이해를 제공하고, 약물 내성이라는 특이적 상황에 대한 맞춤 치료 요법 수립에의 학문적 기틀을 마련한 우수한 결과물이라고 할 수 있음. ● 본 연구자는 과제 수행 과정 동안 타겟 검증 및 새로운 치료전략 수립과 관련하여 SCI급 상위저널에 총 6건의 논문을 게재하였으며, 다수의 학술대회에서 우수포스터발표상을 수상하기도 하였음. □ 연구개발성과 활용계획 및 기대 효과 <활용계획> ● 본 연구에서는 트라스투주맙 내성을 극복하기 위한 새로운 치료 전략 수립을 위해, HSP27을 타겟으로 하여 해당 단백질이 어떤 PTM을 매개로 내성을 유발하는데 관여하는지, 나아가 이를 조절하는 전략이 실제로 트라스투주맙에 대한 반응성을 증진시킬 수 있는 유효한 접근법인지 검증하였음. 본 과제에서 활용한 다양한 연구 기법과, 도출한 결과를 바탕으로 연구종료 후 3년 이내에 SCI급 저널 2편을 게재할 예정임. ● 임상에서 트라스투주맙은 HER2가 과발현된 유방암에만 사용되는 것이 아니라, 전이성 위암에도 적용되고 있으며, 최근에는 대장암에도 사용 승인을 받은 바 있음. 현재의 연구결과는 유방암에 대한 검증에 국한되어 있으나, 트라스투주맙에 대한 내성 확립 이슈는 비단 유방암 환자에서만 발생하는 문제가 아니라, 여러 위암 환자에게서도 빈번하게 관찰되는 현상임. 따라서, 본 연구 과제에서 제시하고 있는 HSP27의 PTM 조절 전략이 트라스투주맙 내성이 발생한 다른 암 종에도 적용 가능한 범용적인 치료 요법인지 추가적인 확인이 필요할 것으로 생각됨. ● HSP27의 강화된 샤페론 기능이 내성 유발의 원인이 될 수 있다는 본 연구 결과를 바탕으로, HSP27의 발현 및 S15자리 인산화 수준이 증가되어 있는 다양한 HER2 양성 암 종을 대상으로, 해당 과제에서 새롭게 규명한 치료 전략이 트라스투주맙에 대한 내성 유발을 예방하는 차원에서도 활용 가능한 전략인지 추가적으로 검토하고자 함. 이는 HSP27의 PTM이 트라스투주맙 내성의 예측 마커로도사용될 수 있다는 당위성을 부여함으로써 예방부터 치료까지 아우르는 효과적인 치료 전략 수립의 기틀을 마련할 수 있을 것으로 기대되는 바임. <기대효과> ● Trastuzumab 내성의 원인으로 여러 가지 기전들이 발표되었으나, 일반적으로 내성은 다양한 원인들이 복합되어 발생하며 단일 타겟의 차단은 오히려 다른 경로의 보상적 활성화를 야기할 수 있음. 따라서 본 연구에서 이루고자 하는 HSP27과 그의 특징적인 PTM 조절자의 규명은 HER2 양성 유방암 환자의 치료 효율 극대화를 도모할 수 있는 새로운 전략 수립에의 기회를 제공할 것임. ● HSP27은 ATP 결합 도메인을 가지고 있지 않은 비정형 단백질(intrinsically disordered protein)로써 외부 자극에 반응하여 저분자와 고분자 oligomer 상태를 역동적으로 넘나들기 때문에 구조를 기반으로 한 합리적 약물 설계 및 개발에 어려움이 따름. 따라서, 본 연구가 도출할 결과는 개발의 접근성이 용이하지 않은 미지의 표적에 대한 통찰력 있는 이해를 제공하고, 더불어 부가가치가 높은 저분자 약물 개발의 초석을 다질 수 있을 것으로 기대됨. ● 본 연구의 성공적 수행 시, 새로운 형태의 항암제 또는 항암 보조제의 실질적인 개발 가능성을 높이며, 국내 외 trastuzumab 내성 환자의 의료비 절감과 더불어 국내외 의약산업 발전에 기여할 수 있을 것으로 기대됨. (출처 : 요약문 2p) |
