| 초록 |
□ 연구의 목적 및 내용 ■ 연구 목적: 미토콘드리아 생체막 칼슘유입 채널인 MCU와 이를 조절하는 단백질들과의 복합체 구조-기능 연구를 통해 미토콘드리아의 칼슘 유입 시스템의 작용 및 조절 기전을 총체적으로 규명하고 관련 질환 타깃 신약 선도물질 탐색 ■ 연구 내용: ◦ 표적단백질의 개별 결정 구조를 규명하고 세포생물학/분자생물학/생화학/생물물리학적 연구를 통해 칼슘에 의한 구조 및 기능변화 연구, MCU와 조절단백질 간의 상호작용을 분자 및 세포수준에서 연구 ◦ MCU 및 복합체 구조기반 신약선도물질 도출 □ 연구결과 ◦ 인간 미토콘드리아 칼슘유입조절을 수행하는 MCU 및 조절단백질들의 각 단위체 구조연구 - MCU N-말단 도메인 표현형 및 돌연변이 3종의 3차원 구조 규명 - 표적단백질들(MCU, MCUb, MICU2, MICU1- MICU2)의 구조모델링 - MCU N-말단 도메인과 지질유사 신약선도후보물질 복합체 구조 규명 - MCU N-말단 도메인 구조분석을 통한 새로운 유형의 단백질 접힘 패턴 발견 ◦ 인간 미토콘드리아 칼슘유입조절을 수행하는 MCU 및 조절단백질들의 기능연구 - HeLa, HEK293FT세포에서 표적단백질들(MCU, MICU1, MICU2, MCUR1)의 상호작용 확인 - MCU 야생형, NTD삭제, S92A 또는 K180A 돌연변이체가 발현된 HeLa세포에서 미토콘드리아 칼슘유입 활성 측정 - LC/MS기법을 이용하여 MCU와 상호작용하는 신규 단백질 동정 - MCU N-말단 도메인이 미치는 칼슘유입조절기전 및 인산화기전 예측 □ 연구결과의 활용계획 ◦ 미토콘드리아 칼슘유입조절시스템의 구조-기능 연구성과와 구축된 인프라는 향후 미토콘드리아 칼슘유입기전 규명과 세포생존에 핵심적인 미토콘드리아 칼슘 항상성조절기전을 규명하는데 기초정보로 활용될 것임 ◦ MCU N-말단 도메인에 결합하는 지질유사화합물에 기반한 신약선도물질 개발에 활용 ◦ 인간 미토콘드리아의 칼슘 과유입으로 인한 세포사멸은 심근경색·뇌전증 등의 심혈관·신경계 질환을 유발하고 있어, 향후 미토콘드리아 칼슘유입기전을 표적으로 하는 질병치료법 개발을 위한 기초자료가 될 것임 ( 출처 : 요약문 4p ) |
