| 초록 |
분석자 서문 신약개발 못지않게 중요한 과제가 개발된 약물들을 질병 부위에 전달하는 기술이다. 또한 약물의 혈중농도가 적정선에서 유지되며 생리활성물질이 일정 속도로 방출될 수 있어야 성공적인 치료 효과를 기대할 수 있다. 최근 리포솜, 고분자, 덴드리머 및 자성 나노입자와 같은 여러 나노 소재들이 약물전달의 운반체로서 이용되고 있다. 나노입자들에 의해 난용성 약제들의 운반이 개선되고 있는데, 이는 작은 입자크기 때문에 혈류 속에서 빠르게 용해되어 세포 혹은 조직-특정적으로 표적에 다가갈 수 있기 때문이다. 본문에서는 현재 약물전달에 응용되고 있는 나노입자들과 이들의 최근 개발 동향을 살펴보려 한다. 1. 서론 약물전달에서 조절 시스템은 약물의 제한된 효과, 생체 내 불균일한 분포, 독성 및 감수성 부족과 같은 기존 약물의 결점과 한계성을 극복한다. 조절된 약물전달시스템은 약물의 개선된 효과와 독성의 감소를 보여주며, 환자의 순응도와 편이성을 돕는 장점이 있다. 또한 이 시스템은 약물의 급속한 분해 혹은 대사를 막고 표적조직에 약물 농도를 증가시켜, 투여 약물의 양을 최소화할 수 있다. 나노입자들은 분포된 입자들 혹은 고체입자들로 크기가 10~100μm이다[1] (그림 1 참조). 입자가 작아 나노구조들은 독특한 물리화학적 및 생화학적 특성을 갖는다. 즉 세포들과 조직들의 침투장애를 극복하는 능력과 함께 반응성이 좋아 생의학적 응용에 좋은 재료가 된다. 나노입자들은 불용성 약제들의 생체이용률을 증가시켜, 적재량이 크며 약제들을 생리적 장애로부터 보호하고 DNA와 siRNA와 같은 생리활성 거대분자들을 생성한다. 미국 FDA는 파클리탁셀을 적재한(Abraxane TM ) 크기가 130μm인 알부민 나노입자들의 정맥주사를 암 치료에 승인하였다. 이는 cremophor와 같은 용제를 사용한 독성을 제거하였으며 투약량 증가에 의하여 약효를 개선하였다. 그림 1. 나노입자 약물전달시스템의 이용 시 개선되는 점들[1] 2. 약물전달시스템에서의 나노전달체 독특한 물리화학적 및 생화학적 특성 때문에 나노전달체들은 큰 분자들보다 세포들에 의하여 쉽게 포위된다. 따라서 이들은 현재 시판되는 생리활성 화합물들을 효과적으로 전달할 수 있다[2]. 나노전달체들은 생체적합성이 있고 독성이 없어야 한다. 나노입자들을 약물전달시스템으로 사용할 수 있는 특성은 입자크기를 쉽게 조작할 수 있고, 이들의 표면 특성 때문에 능동적 및 수동적 표적화가 가능하고, 이동 중 및 표적에 도달하여 조절이 가능하며, 약물방출이 지속적이어야 한다. 이렇게 함으로써 치료 효율을 증가시키고 부작용을 감소시킨다. 나노전달체들을 디자인하고 준비하는데 있어 고려할 사항들을 다음 그림 2에 표시하였다[2]. 이상적으로 천연 혹은 합성 고분자들로부터 만든 나노입자들은 저렴하고, 독성이 없으며, 생분해성, 비-응혈 비-면역생성적으로, 직경이 그림 2. 나노전달체들을 디자인할 때 고려할 사항들 2.1. 나노입자에 약물 도입 방법 나노입자들은 단백질, 다당류 및 합성고분자들과 같은 소재로 만들 수 있다(표 1). 소재를 선택할 때에는 여러 요소들을 고려하여야 한다. 즉, 약물의 크기, 용해도, 안정성, 표면특성(전하 및 삼투성 등), 생분해성, 생적응성 및 독성 등의 정도, 약물전달 양상, 및 최종 제품의 항원성 등을 고려하여야 한다. 표 1. 나노입자의 소재들 및 생체적합성 특성 소재 생분해 / 생체적합성 조성 응용 / 이점 Poly(ethylene oxide)- Poly(L-lactic acid)/poly (benzyl-aspartate) 생체적합 Poly(L-lactic acid) PLA 및 Poly(bennzyl-aspartate) BLE과 poly(ethylene oxide) PEO-공중합체 -아미노-포함 리간드들의 부착에 사용 -항소염 및 항종양 약물전달 소포체 Poly(lactide-co-glycoide) [poly-(propylene oxide]-poly (ethylene oxide)] 생분해 및 생체적합 Poly(propylene oxide)-poly(ethylene oxide) (PPO-PEO)로 코팅된 PLG[Poly(lactide-co-glycolide)] -일정한 플라스마 화합물의 흡수 증진 -거식세포에 이 물질로 인식되지 않아 공격 없음 Polyphosphazene 유도체 생분해 PEO로 코팅된 poly (organophosphazens) -바이오의료용으로 적합함 -혈액에서 장기 순환 Poly(ethylene glycol)(PEG) 생분해 및 생체적합 PEG로 코팅된 PLA 및 PLG nanosphere -약물의 정맥투여 -혈액 성분과 작용 보호 -플라스마에 서방 약물 방출 Poly(isobutylcyanoacrylate) 생분해 Isobutylcyanoacrylate의 고분자 -인슐린 적재 나노캡슐의 형성 -약물의 장기적 효과 Poly(r-benzyl-L-glutamate)/poly(ethylene oxide) 생분해 Poly(r-benzyl-glutamate)/ poly(ethylene oxide) (PBLG/PEO) 이중 공중합체 -독성 감소, 생체분산 개선 및 치료효과 증가 -소수성 약물 용해로 혈액순환 시간 증가, 생체 내 분산 호조 Chitosan-poly(ethylene oxide) 생분해 다당류 키토산 및 ethylene oxide와 polyanion sodium tripolyphosphate(TPP)의 이중 공중합체 - 많은 단백질 적재(단백질 80 #37; 포착) -함유하는 단백질을 1주일까지 방출 Methotrexate-O carboxymethylate chitosan 생분해 생체벽 형성 소재로서의 Methotrexate와 carboxymethylate chitosan -산성 매체에서 빠른 약물방출 -타 항암제에 좋은 대체 약물 및 효소 운반체 나노입자들을 만드는 주요 방법들은 이온화된 겔화, 혹은 친수성 고분자의 액체상 분리 현상, 단량체의 중합 및 미리 형성된 고분자 등이다[4]. 이외에 초임계 액체기술, 비-습성 템플레이트에서 입자복제, 자가조합 및 전기방사 방법 등이 이용되고 있다. 비-습성 템플레이트 입자 복제는 입자크기, 모양 및 조성에서 매우 유리하다[5]. (표 2 참조). 표 2. 치료 및 진단에 응용되는 나노입자 전달 시스템[5] 전달 시스템 사용 소재 치료 및 진단 용도 리포좀 인지질 소포체 조절 및 표적화 전달 나노쉘 유전체 핵 및 금속쉘 종양 표적화 풀러린 기반 유도체 탄소기반 구 표적화 및 영상재료 탄소나노튜브 금속 및 반도체 약물, 유전자 및 DNA 전달, 종양 표적화 덴드리머 글리코겐, 아밀로펙틴 및 프로티오글리칸 표적화 약물전달 양자점 CdSe-CdS 핵쉘 표적화 및 영상재료 금나노입자 금 표적화 전달, 영상재료 고체지질 나노입자 수성 계면활성제에분산된 녹은 지질 조절 및 표적화된 전달, 고분자소재 대체용 최소 독성 안정화된 콜로이드 전달체 나노와이어 실리콘, 코발트, 금, 구리 기반 나노와이어 표적화 및 영상 재료 자성나노입자 자철석 Fe 2 O 3 , 덱스트란으로 코팅된 자철석 표적화 및 영상 재료 2.2. 기존 생성된 고분자의 분산 이 기술은 poly(cyanoacrylate)(PCA), poly(D,L-glycolide)(PLG), poly(D,L,-lactide-co-glycolide)(PLGA) 및 poly(lactic acid)(PLA)를 만드는 데 이용되며 다음과 같이 실행할 수 있다. 2.2.1. 용매 증발 방법, 순간 에멀션 및 용매 분산 방법 이 방법은 생체적합성 및 생분해성 마이크로 및 나노입자들을 만드는데 이용되며, 이 방법을 이용하면 약물들의 생체이용률, 약효 및 용해속도가 증가한다[6]. 고분자 및 소수성 약물들은 클로로포름, 디클로로메탄 및 에틸아세테이트와 같은 유기용제에 녹인다. 고분자-약물 혼합물의 유화는 계면활성제 혹은 유화제를 사용하며, 이때 유수(o/w) 및 w/o/w, s/o/w, o/o/w, o/o와 같은 에멀션이 생긴다[7]. 유기용제는 증류해 버린다. 나노구조의 입도는 농축 안정제, 고분자의 농도에 좌우되며, 초음파에 의하여 작은 입자들이 |
