| 초록 |
1.분석자 서문 T세포 활성화는 T세포 수용체의 펩타이드-MHC 결합과 양성 보조자극 신호전달이 수반되는 고도로 조절되는 생체 경로이다. 해당 경로가 활성화되면 프로그램화 세포 사멸 단백질 1(pro-grammed cell death protein 1: PD1)을 포함하여 면역 체크포인트(checkpoint)들이 T세포 조절을 유도하게 된다. PD1은 보호면역, 면역병태, 항상성, 내성에서 균형을 유지하는 데 핵심적인 역할을 한다. 그러나 만성 병원체와 종양에 대한 반응이 지속되는 동안에는 PD1 발현은 보호면역을 제한할 수 있다. 최근에 개발된 PD1 경로 저해제는 일부 환자들에게 혁신적인 항암제가 되었지만, 다수의 환자들은 완전 관해를 달성하지 못했으며 부작용도 확인되었다. 이번 리뷰에서는 면역반응의 조절에서 PD1 경로의 다양한 역할을 논의하고, 이들 지식들이 암 면역요법과 자가면역 및 이식에서 내성의 회복 및/또는 유지를 어떻게 개선시키는지를 보여주게 될 것이다[1]. 2. 목차 1. 서론 2. PD1과 그 리간드의 발현 2.1. PD1 2.2. PD1 리간드 3. PD1 신호전달과 분자 기작 4. PD1과 정상 숙주 생리 4.1. 면역과 면역병태의 균형 유지 4.2. 자가면역의 조절 4.3. 치료적 적용 5. 면역 회피를 위한 PD1 경로의 강탈 5.1. 만성 감염에서의 학습 5.2. 항암 면역의 저해 6. 암 치료에 적용 6.1. 임상 결과에서의 상관관계 6.2. 병용요법 7. 결론 PD1은 면역 항상성, 염증 해소, 관용, 만성염증과 암에서 규제신호 전달에 대한 광범위한 기능 때문에 진정한 독보적 저해 수용체로 기대를 모으고 있다(그림 2). PD1은 SLOs만이 아니라 비림프성 조직과 종양에서도 T세포를 조절하며, PD1 조절은 여러 방식으로 효과를 불러일으킬 수 있다. PD1 경로에 대한 우리의 이해가 여러 암 환자들에게 도움을 주는 치료법으로 이어지고 있지만 PD1 차단만으로는 잘 반응하지 않는 환자들도 존재한다. PD1 항체 요법은 숫자가 늘어가고 있는 잘 반응하는 환자들을 위한 조합 치료의 기반 구성요소가 되고 있다. 또한 어떤 환자들에게 어떤 조합 요법이 효과적인지를 결정하기 위한 추가 연구도 요구되고 있다. 합리적인 PD1 기반 병용요법을 설계하기 위해서는 다음과 같은 몇 가지 의문점이 해결되어야 한다. 첫 번째로 분화의 다른 단계에서 기존 CD4+ T세포와 CD8+ T세포 사이의 PD1 기능이 어떻게 변하는가? 두 번째로 기존 CD4+ T세포와 CD8+ T세포를 넘어서 Treg세포, B세포, 골수세포, NK세포에서 PD1의 기능은 무엇인가? 세 번째로 다른 저해 수용체(예: CTLA4, LAG3, TIM3, TIGIT)와 비교하여 PD1의 독창적인 및 중복되는 기능은 무엇인가? 네 번째로 IRAEs를 제한하는 자체 관용 유지에서 이들 체크포인트 활성으로부터 면역 체크포인트의 항종양 활성을 분리하는 것이 가능할까? 다섯 번째로 PD1 매개 저해신호 전달이 관용을 어떻게 촉진시키는가? PD1 경로에 대한 추가적인 이해는 임상에서 암과 만성감염만이 아니라 자가면역이나 이식거부에 대한 면역반응 조절에도 적용될 수 있을 것이다. 이를 위해서는 기초과학과 임상과학에서 모두 이들 질문에 대한 해답을 찾을 필요가 있다. References 1. Arlene H. Sharpe et al. The diverse functions of the PD1 inhibitory pathway. Nat. Rev. Immunol. 2017: doi:10.1038/nri.2017.108. 2. Pauken, K. E..et al. Overcoming T cell exhaustion in infection and cancer. Trends Immunol. 2015. 36, 265 ndash;276. 3. Chamoto, K. et al. Mitochondrial activation chemicals synergize with surface receptor PD?1 blockade for T cell-dependent antitumor activity. Proc. Natl Acad. Sci. USA 2017. 114, 761 ndash;770. 4. Ward, J. P et al. The role of neoantigens in naturally occurring and therapeutically induced immune responses to cancer. Adv. Immunol. 2016. 130, 25 ndash;74. ※ 이 자료의 분석은 일양약품 중앙연구소의 배우철님께서 수고해주셨습니다. |
