| 초록 |
□ 연구개요 오늘날 유전질환에 대한 원인 유전자변이 발굴은 최신 유전자분석 기술과 생물 정보학 및 생물 통계학의 도움으로 대량으로 진행 되고 있지만, 발굴된 유전자변이에 대한 질환 연관 기능 연구 결과는 많이 보고되고 있지 않는 현실임. 유전자변이에 대한 정보를 바탕으로 질병의 진단 및 치료를 위해서는 유전자의 생물학적 의미와 조절 인자들을 밝히는 기능연구가 필수적임. 본 연구의 최종 목표는 심각한 발달 지연 및 다양한 장기의 기형을 통해 유아기 사망을 일으키는 선천성 유전 질환의 신규 표적인 아세틸화 효소 Naa10의 새로운 표적 및 조절 기전을 규명함으로써 희귀 난치성 유전 질환의 진단 마커 및 치료 약물 개발에 대한 새로운 표적 분자를 제시 하고 심장, 뇌 및 여러 장기 발달에 새로운 경로 발견으로 분자 생물학 및 발생학적 기초 정보제공과 우수 논문 발표를 최종 목표로 함. □ 연구 목표대비 연구결과 1)배아의 신경계 형성 및 발달에서 Naa10의 역할 규명 - 발생 과정 중 신경 능선 세포의 이동 및 분화 결함은 다양한 선천성 유전질환을 일으키는 것으로 알려짐. Naa10 유전자 결핍 시 신경 능선 세포에서 유래 되는 말초 신경계 및 색소 세포(melanocyte)의 형성 및 발달에 결함이 나타나며 그것을 확인함. 이는 신경 능선 세포의 증식 (Proliferation)과 관련이 있는 것으로 예상 함. 2) 신경 능선 세포에서 Naa10의 역할 검증 및 새로운 표적 분자 규명 - 신경 능선 세포 특이적 Naa10 유전자 적중 마우스를 제작하여 신경 능선 세포에서 유래한 세포들의 발달을 분석하여 Naa10의 역할을 검증. - 신경 능선 세포 특이적 Naa10 결핍시 발현이 감소하는 새로운 유전자를 규명함 (Sox10, Ngfr, Mitf) 3) Naa10의 새로운 표적 분자 조절 기전 규명 - Naa10에 의한 β-catenin 아세틸화로 인해 β-catenin 활성이 증가함. - Naa10 유전자가 결핍된 MEF에 Naa10을 재발현 시켜 주었을 때는 감소 하였던β-catenin 활성 증가와 CyclinD1, MITF의 발현이 다시 회복되는 것을 확인함. 반면, Naa10의 아세틸화 효소 활성이 없어진 돌연변이 Naa10 (Naa10<sup>R82A</sup>,Naa10<sup>K136R</sup>)을 재발현 시켜 주었을 때 CyclinD1과 MITF의 발현이 계속 감소되어 있는 것을 확인함. 따라서 Naa10에 의한 β-catenin 아세틸화가 β-catenin의 타겟 유전자의 발현을 조절하는 데 중요하다는 것을 알 수 있었음. 4)Naa10의 표적 분자 조절 기전 검증 및 다양한 장기 발달과의 관련성 규명 - β-catenin의 활성을 생체내에서 확인 할 수 있는 TOP-gal 마우스를 이용하여 Naa10 유전자 결핍/TOP-gal 마우스 제작함. - 제작된 Naa10 유전자 결핍/TOP-gal 마우스에서 대조군에 비해 발달 결함이 있는 부위에서 β-catenin의 활성이 감소하는 것을 확인함. □ 연구개발결과의 중요성 - Naa10 유전자의 단일 변이 의해 일어나는 사람의 유전 질환 모델 동물인 Naa10 유전자 적중 마우스를 이용하여 Naa10 유전자 변이로 일어나는 다양한 장기의 발달 지연 및 기형 형성에서 새로운 표적 분자를 제시하고 그의 분자적 기전 규명을 함으로써 유전 질환의 발병 및 진행을 이해하며 이에 질병의 새로운 진단 마커 및 치료제 개발을 위한 원천기술을 제공하는데 이바지할 수 있을 것으로 생각함. - 아세틸화 효소 Naa10은 선천적 기형 및 유전 질환 이외에도 각종 암, 자가 면역질환 및 단백질 분해 이상에 의해 발병되는 다양한 사람 질환의 치료를 위한 타켓으로의 가능성이 있으며, Naa10의 아세틸화에 의한 기질 단백질의 기능 조절 기작은 다양한 질병들에 관한 새로운 연구 및 치료법 개발에 적용될 수 있음. (출처 : 연구결과 요약문 2p) |
