| 초록 |
1. 개요 대부분의 조직은 손상을 입었을 때 이를 회복시킬 수 있는 능력을 갖고 있는데 , 이는 조직 내에 존재하는 줄기세포 때문이다 . 줄기세포는 조직에서 오랫동안 생존하며 , 자가복제 (self-renewal) 하는 능력이 있는데 , 조직의 손상과 같은 상황에서 다시 분화 과정을 거쳐 필요한 세포군을 다시 만들고 채우게 된다 . 줄기세포의 자가복제 , 분화와 같은 과정은 매우 세밀하게 조절이 되는데 , 이는 줄기세포의 적소 (Stem cell niche) 라는 특수환 환경에서 니치 (Niche) 세포와의 상호작용을 통하여 결정된다 . 조혈모체계 (Hematopoietic system) 와 장 표피조직 (Intestinal epithelium) 에서 줄기세포에 관한 많은 연구가 진행되어왔는데 , 줄기세포가 분화되는 과정에서 다 분화 능력을 가지고 증식할 수 있는 전구세포 (Progenitor cells) 가 만들어지지만 이들은 자가복제하는 능력이 없음이 확인되었고 , 대칭 분열 혹은 비대칭 분열에 의해서 자가복제를 할 수 있는 세포만이 줄기세포로 인정되었다 . 그리고 줄기세포가 지속적으로 자가복제를 할 수 있도록 하는 세포 내의 신호전달체계 등이 밝혀졌고 , 이러한 체계가 곧 줄기세포능 (stemness) 이라는 개념으로 이해되었다 . 지속적인 연구를 통해 줄기세포능은 분화와 증식을 일으키는 신호전달체계와는 많이 다를 뿐 아니라 , 많은 부분에서 상호 억제하고 있다는 점이 밝혀졌다 . 종양생물학의 발전에 따라 암 줄기세포 이론이 제안되었다 . 이는 종양 세포의 증식은 종양 내부에 존재하는 소량의 암 줄기세포가 지속적으로 암세포를 공급한다는 이론이다 . 이는 , 임상적으로 이미 잘 알려진 화학요법이나 방사능요법 후 , 종양이 휴지기 (Dormant) 에 들어섰다가 다시 재발하고 전이가 되는 현상을 기반으로 제안되었는데 , 백혈병 , 유방암 , 대장암 , 뇌암 등에서 실제로 줄기세포의 성질을 띠는 암세포의 발견으로 공고해졌다 . 보다 최근의 연구에서는 실제적으로 세포를 추적하고 특정 세포의 사멸을 유도할 수 있는 기술을 통하여 , 암 줄기세포가 일반 줄기세포와 마찬가지로 줄기세포 적소를 갖고 있다는 부분이 알려졌고 , 엄격한 분화 위계질서 (Hierarchy) 를 갖지 않는 종류의 암에서도 암 줄기세포가 존재할 수 있다는 점도 밝혀졌다 . 또한 이와 같은 기술을 통하여 , 줄기세포의 성질을 띠지 않는 암세포의 경우 다른 숙주에 이식되었을 때 생존하지 못하였지만 , 줄기세포의 성질을 띠는 암세포의 경우 이식 후 생존하 고 증식할 수 있음이 밝혀졌다 . 이와 같은 연구를 기반으로 종양 내 존재하는 세포의 이질성의 많은 부분이 단지 유전적인 돌연변이의 다양성 때문이 아니라 , 암 줄기세포가 분화 위계질서를 통해 만들어내는 암 세포들이 다양한 종류의 상태에 있기 때문일 것임이 제안되었다 . 따라서 암 줄기세포는 지속적으로 암의 증식을 일으키는 능력이 있어 암의 치료를 어렵게 만들 뿐 아니라 , 암 줄기세포를 통해 분화된 암세포들이 다양성으로 인한 종양 내 이질성 때문에 암의 치료가 더 어려워질 수 있음이 제안되었다 . 따라서 암 줄기세포의 줄기세포능과 분화 과정의 조절이 어떻게 암의 증식과 발전 , 전이와 치료의 저항성에 영향을 미치는지 이해하는 것이 중요하다 . 본 보고서에서는 이와 같은 부분을 논의하고자 한다 . 2. 줄기세포능이 종양의 생성과 발전에 미치는 영향 2.1. 줄기세포능의 조절과 이질적 종양 발달에 미치는 영향 종양생물학의 지속적인 발전을 통해 종양 내 이질성이 종양의 시작과 발전 , 치료에 대한 저항성과 환자의 생존에 큰 영향을 준다는 것이 밝혀졌다 . 이러한 종양 내 이질성은 , 다양한 돌연변이에 의한 유전적인 다양성에 기인하기도 하지만 , 동시에 암세포가 다양한 후성유전학적 (Epigenetic) 인 상태로 존재하고 있기 때문이라고도 할 수 있다 . 어떻게 암이 시작되면서 종양 내 이질성이 생성되는지에 관하여 크게 두 가지의 모델이 제안되었는데 , 첫 번째는 분화 위계질서를 갖는 종양 발전모델이고 , 또 하나는 무작위성에 의한 종양 발전모델이다 . 분화 위계질서 모델에서는 종양 줄기세포는 일반적인 줄기세포나 전구세포가 돌연변이를 획득하여 생성이 된다 . 이러한 종양 줄기세포는 자가복제를 할 수 있으며 , 오랜 기간 동안 자신과 같은 클론을 만들어낼 수 있고 , 분화를 통해 자신보다 짧게 생존하는 자식 세포를 만들어낼 수 있다 . 이러한 모델은 주로 백혈병에서 이질적 종양의 발병 과정을 잘 설명해줄 수 있었다 . 무작위성에 의한 종양 발전모델에서는 분화가 종료된 세포 중 돌연변이에 의해서 자가증식 능력이 크게 증가된 경우에 , 무작위적인 변화에 의해서 분화가 되기 이전의 줄기세포의 성질을 획득하여 암 줄기세포가 될 수 있다는 모델이다 . 이 모델은 종양 내부에 존재하는 다양한 돌연변이를 가지는 다양한 클론이 존재한다는 사실이 뒷받침되며 , 주로 대장암의 이질적 종양 발병 등을 잘 설명할 수 있다 . 최근의 연구를 통해서 이 두 모델이 서로 상호 배타적인 것이 아니며 , 분화된 암세포가 다시 줄기세포능을 띠는 형태로 변할 수 있다는 실험적인 증명을 통하여 서로 연결될 수 있음이 보였다 . 현재까지도 정확한 모델에 대한 연구는 학계에서 지속적으로 이루어지고 있어 결론을 내리기 어렵지만 , 확실한 사실은 암 줄기세포가 이질적 종양의 발달에 큰 영향을 미치며 종양의 치료를 어렵게 만드는 중요한 원인이라는 것이다 [1]. 2.2. 줄기세포능을 조절하는 신호전달체계 여전히 어떠한 방식으로 암 줄기세포가 발생하는지에 대한 정확한 모델은 지속적인 연구 과정 가운데 있으나 , 줄기세포의 성질을 띠고 있으면서 지속적으로 암세포를 분화와 증식을 유도하는 세포가 있다는 부분은 이미 많은 보고를 통해 인정되고 있다 . 이들은 암세포이기에 획득된 돌연변이로 인하여 기존의 정상세포가 갖고 있지 않은 비정상적인 신호전달체계를 가지는 부분이 있다 . 그럼에도 불구하고 , 비정상적으로 변화된 신호전달체계가 결국 , 기존의 정상 줄기세포의 유지와 발달 , 분화를 조절하는 신호전달계에 영향을 미쳐 암 줄기세포의 기능을 갖게 된다고 할 수 있다 . 이러한 신호전달계는 태아 시기의 발달과 성체줄기세포의 자가복제와 분화에 영향을 주는 Notch, Hedgehog, Wnt 신호전달계인데 , 암세포의 돌연변이에 의한 NF-κB 와 같은 염증반응이나 세포의 증식을 일으키는 PI3K, EGF 와 같은 신호전달계가 이들 신호전달계와의 상호작용을 통해 암 줄기세포의 자가복제와 증식 , 분화에 영향을 준다 . 이를 바탕으로 Notch, Hedgehog, Wnt 신호전달계를 타기팅하는 억제제가 다양한 종류의 암에서 시험되었는데 , 전임상 단계 |
