| 초록 |
1. 개요 대사성질환(Metabolic disease) 혹은 대사성증후군(Metabolic syndrome)은 비만, 고혈압, 고혈당, 고지혈증으로 진단되는 질병으로, 주로 당뇨와 심혈관질환과 함께 연관되어 나타나는 질환이다. 서구화된 식습관과 오래 앉아 있는 생활습관 등으로 전 세계적으로 많은 환자가 발생하는 심각한 질병이고, 여러 합병증의 원인이 되기도 한다. 그동안 많은 연구를 통해, 어떻게 비만이 당뇨와 동맥경화와 같은 질병으로 연관될 수 있는지에 대한 기전이 알려지고 있는데, 비만과 동반되는 만성적인 염증(Inflammation)이 그 원인이 될 수 있을 것이라는 가설이 널리 지지받고 있다. 염증은 체내의 항상성(Homeostasis)이 깨어지게 되어 이로 인해 스트레스가 유발되었을 때, 이를 바로잡기 위한 한 과정으로 이해된다[1]. 대사성질환에서는 염증성사이토카인인 TNF, IL-1, IL-6와 같은 물질들의 양이 증가가 되고, 이들 물질에 의해 인슐린 저항성이 유발될 수 있음이 밝혀졌다. 그러나 전통적으로는, 이러한 염증성사이토카인은 주로 감염 등과 같은 상황에서 면역세포가 만들어내는 물질로만 알려져 있었다. 이러한 발견으로 인해, 최근 10년 사이에 대사성질환의 발병과 진행에 미치는 다양한 종류의 면역세포의 역할에 대한 연구가 활발하게 이루어졌고, 면역세포가 더 이상 병원균을 억제하는 역할만 하는 것이 아니라, 체내의 항상성과 생리적인(physiological) 반응에도 크게 관여하고 있음이 보였다. 본 보고서에서는 다양한 종류의 면역세포가 구체적으로 어떻게 대사성질환에 관여하고 있는지 논의하고자 한다. 2. 선천성 면역세포(Innate immune cells)와 대사질환 2.1. 대식세포(Macrophage)와 대사질환 대사질환에 있어서 만성적인 염증이 동반된다는 것은 이미 연구를 통해서 여러 차례 보고가 되었다. 염증반응을 매개하는 사이토카인이 어느 세포에서부터 유래하는지에 대한 연구가 진행되어왔는데, 선천성 면역세포인 대식세포가 비만에 걸린 마우스의 지방세포에 유입되어 인슐린 저항성 등을 유발하고 대사질환을 악화시키는 염증반응을 일으킬 수 있다는 것이 보였다. 대식세포는 여러 면역세포 중 지방세포에서 가장 많은 비율로 관찰되었는데, 비만에 걸리지 않은 지방조직에서는 10% 정도로 존재하지만, 비만에 걸리게 되면 그 양이 4배에서 6배까지 증가되는 것이 보였다. 또한 비만에 걸린 지방조직에서는, 대식세포가 염증의 지표를 보여주는 왕관 모양의 조직(Crown-like structure)의 중심에 위치함 또한 보고되었다. 심도 있는 연구를 통해 대식세포의 종류와 상태가 다양하게 존재할 수 있음이 보였는데, 크게 M1형과 M2형 두 가지 형태로 대식세포가 나누어졌다. M1형의 대식세포는 지방다당질(Lipopolysaccharide)과 같은 물질에 의해 전통적인 방법으로 활성화되어 염증성사이토카인인 IL-1, IL-6, TNF 등을 분비하게 되고, M2형의 대식세포는 IL-4와 같은 사이토카인에 의해 활성화되어 항염증성사이토카인인 IL-10 등을 분비하게 되었다. 건강한 마우스의 지방조직에 존재하는 대식세포는 주로 M2형으로 존재하는 반면, 고지방 사료 등에 의해 비만에 걸린 마우스의 지방조직에서는 대식세포가 M1형으로 바뀌어갔다. M1형의 대식세포에 의해 만들어진 염증성사이토카인 등은 지방조직뿐만 아니라 근육조직과 간조직 등에도 작용하여 인슐린 저항성을 매개하고 당뇨를 일으켰다. 인슐린 민감성을 증가시키는 약물의 표적인 PPARγ의 경우, 대식세포에도 작용하여 M1형을 M2형으로 바꿀 수 있었고, 이로 인해 인슐린 민감성이 증가될 수 있었다는 보고도 있었다[2]. 대식세포가 비만 상태의 지방조직에서 어떠한 기전에 의해서 염증반응을 일으키는지에 대한 연구도 진행이 되었는데, 흥미롭게도 병원균을 인지하고 사멸시키는 데 중요한 패턴 인지 분자들(Pattern rec-ognition molecule)이 그와 같은 과정을 매개할 수 있음이 보였다. 예를 들면, TLR4의 경우 박테리아의 지방다당질을 인지하여 대식세포를 활성화시키게 되는데, TLR4가 지방다당질뿐 아니라, 지방산에 결합되어 신호전달을 일으켜 염증반응을 일으킬 수 있음이 보였다. 또한 세포 내에 존재하는 패턴 인지 분자 중 하나인 NLR의 경우도 이 과정에 관여하여, NLRP3에 의해 매개되는 염증조절복합체(Inflammasome)가 대사물질인 ceramide, palmitate 등에 의해서 활성화될 수 있음이 보고되었다[3]. 이와 같이 대식세포가 대사질환, 특별히 비만에 의한 당뇨의 발병을 유발하고 악화시키는 염증반응의 중요한 매개자임을 알 수 있다. 2.2. 선천성 임파상 세포(Innate lymphoid cells)와 대사질환 선천성 임파상 세포는 전통적으로 많이 알려진 임파상 세포인 T세포와 기능이 유사하나, 적응면역세포와 달리 DNA의 전위(rearrangement) 과정을 겪지 않는 세포들로, 2010년을 전후로 하여 발견되어 최근 활발히 연구된 분야이다. 대식세포가 비만의 상황에서 염증반응을 일으킬 때 그 상위 조절자에 대한 연구가 진행이 되면서, 에오신 기호성 백혈구(Eosinophils)와 제2형 선천성 임파상 세포(Type 2 innate lymphoid cell)의 역할이 알려지게 되었다. 특별히 제2형 선천성 임파상 세포는, 알러지와 깊은 관련이 있는 제2형 면역반응에 한 축을 담당하는 세포로 알려졌는데, 물질대사의 영향을 받아 면역반응을 유도하고, 이는 곧 물질대사의 변화로 연결될 수 있는 것이 보고되었다. 예를 들면, 제2형 선천성 임파상 세포는 지방조직에 거주하면서 지방조직의 건강성을 유지할 수 있도록 IL-5를 분비하고, 이는 에오신 호기성 백혈구의 유입을 통해 대식세포를 M2형으로 바꾸어주어 대사질환에 저항성을 가질 수 있게 도왔다. 또한 제2형 선천성 임파상 세포는 추위에 노출되었을 때 이에 반응하여, 지방조직을 지방산을 분해하여 열을 발생시키는 상태로 변환하는 데 매우 중요한 역할을 하는 것이 보고되었다[4]. 3. 적응성 면역세포(Adaptive immune cells)와 대사질환 3.1. CD4 T세포와 대사질환 CD4 T세포는 중요한 적응성 면역세포의 한 종류이다. CD4 T세포의 큰 특징 중 한 가지는 분화 가소성(Plasticity)이라고 할 수 있다. CD4 T세포는 수지상세포(Dendritic cell)와 같이 항원을 표지하는 세포와의 상호작용을 통해 활성화가 되는데, 항원의 종류에 따라 수지상세포는 그에 맞는 종류의 신호를 CD4 T세포에 전달하게 되고, CD4 T세포 역시 항원에 맞춤형 상태의 세포로 분화가 되게 된다. 예를 들면, 박테리아의 감염 시에 수지상세포는 박테리아의 항원을 내입하여 CD4 T세포에 표지하게 되고, 동시에 IL-12와 같은 사이토카인을 분비하게 되는데, CD4 T세포는 항원을 인지함과 동시에 IL-12에 반응하여 박테리아를 죽이기 용이한 Th1형의 세포로 분화하게 된다. 또한 기생충의 감염 시에는, CD4 T세포가 항원과 함께 주변의 IL-4와 같은 사이토카인에 반응하게 되어 기생충으로부터 보호하기에 용이한 Th2형으로 분화하게 된다. 이와 같이 CD4 T세포는 분화 가소성을 띠는데, 현재 알려진 것으로는 Th1과 Th2 외에 Th17과 Treg와 같은 형태가 있다. 각각의 분화 형태는 서로 다른 주효(effector) 사이토카인을 분비함으로써 서로 다른 기능을 수행하게 하는데, Th1은 IFN-g, Th2는 IL-4, Th17은 IL-17, Treg는 IL-10을 분비함으로써 중요한 면역기능을 수행하게 된다. 최근의 연구 결과를 통해, 비만에 의한 당뇨질환 마우스 모델에서 CD4 T세포 중 Th1형 세포가 질환을 일으킬 수 있다는 것이 보고가 되었다. 먼저 고지방 식이요법으로 비만에 걸리게 되면 지방조직에 Th1 세포가 많아지게 되고, 이는 인슐린 저항성과 매우 깊은 상관관계가 있었다. Th1의 주효 사이토카인인 IFN-g를 억제하게 되면 비만에 의한 인슐린 저항성이 사라지게 되었고, 지방조직의 대식세포의 내입 역시 감소되었다. 또한 T세포가 전혀 없는 유전자 결손 마우스를 비만에 걸리게 한 다음 Th2형 세포를 주입하자, 비만에 의한 인슐린 저항성이 감소되는 것이 보고되었다[3]. 또 다른 CD4 T |
