| 초록 |
연구개요 ● 신규 항생제 타겟으로서 대표적 다제 내성균인 Streptococcus pneumoniae (폐렴구균) 및 Klebsiella pneumoniae (폐렴간균)의 Toxin-Antitoxin (TA) system 단백질들의 3차원 구조 정보를 규명함. ● 독소-항독소 복합체의 3차원 구조 정보를 토대로, 복합체를 제어하여 독소의 활성을 야기할 수 있는 저해제 발굴을 통해 새로운 개념의 신규 항생제 선도물질을 발굴하고 세포 수준의 feasibility를 검증하고자 함. 연구 목표대비 연구결과 ● 타겟 단백질당 1000개 이상의 결정화 조건을 탐색하였고 고해상도의 X-선 데이터를 성공적으로 수집하였음. ● 타겟 단백질 구조 연구를 X-선 결정학법 뿐만이 아니라 NMR법을 사용하여 수행함으로써 생물리학적 특성을 파악하는데 괄목한 성과를 거두었음. 이를통해 삼차원 구조를 결정 및 구조-기능 관계를 해석함. ● 해석한 고해상도의 삼차원 구조를 통해 단백질간의 binding mode에 기반한 효과적인 저해제를 고안함. ● Protein-protein interface 및 유의미한 잔기 patch에 존재하는 hot spots와 관련된 부위 잔기들을 합리적으로 예측 및 분석함. ● 타겟 단백질의 binding mode 기반의 저해제 후보 물질을 다양하게 탐색함. ● 리간드 기반의 in silico 라이브러리 스크리닝 결과 확보한 초기 후보물질 10,000여종의 효소 저해능을 측정하였음. 연구개발성과의 활용 계획 및 기대효과 (연구개발결과의 중요성) ▶ 새로운 기전의 치료제 개발을 위한 원천기술 확보 ● 독소-항독소 복합체의 단백질 구조에 기반한 새로운 기작의 항생제 개발은 작용기전 기반의 창의적 발굴방법임. 특정 TA system을 제어하여 저해제를 설계함으로써 인체에는 무해하고 병원균에는 효과적인 혁신 신약의 개발을 위한 핵심 기술로 사용이 가능함. ▶ 새로운 신약의 설계 및 최적화 조기 달성 ● 본 과제의 타겟 단백질의 3차원 구조 선점을 통하여, 신약개발 단계에서 병목현상을 초래하는 약물화 과정을 대체 및 보완함으로써 시간, 인력, 비용 감소에 크게 기여하여 미래지향적인 합리적 신약개발과정 진행을 선도할 수 있음. ▶ 인류 복지의 근간 마련 ● 각기 다른 TA system의 직접적인 조절을 가능케 함으로써 TA system이 존재하는 다양한 병원균이 유래한 질병에 대한 예방 내지 치료가 가능함. 본 연구자가 가진 기존의 연구 경험을 바탕으로, 폐렴균의 TA system을 타겟하여 당 테마에서 세계를 선도하는 연구 결과를 확보하고자 함. ▶ 국내 제약산업의 활성화 ● 본 연구를 통해 도출될 저해제 정보는 제약 기업의 신약 개발에 도움을 줄 수 있으며 향후 글로벌 약물 개발에도 이바지할 것으로 사료됨. (출처 : 요약문 2p) |
