| 초록 |
연구의 목적 및 내용 현재 시판되고 있는 펩티드 약물인 루프롤라이드를 모델 약물로 선정하여 생체 내 거동을 정량적으로 예측하기 위해 기전기반 약동학/약력학 모델을 구축하고, 확립된 모델에서의 약물 반응 관련 key 파라미터들을 도출하고자 하였음. 도출된 파라미터들을 통해 모델 약물의 최적의 효과를 나타낼 수 있는 표적장기로의 약물전달 기술을 설계하는 것이 최종목표임. 추가적으로 개발해 낸 기전기반 약동학/약력학을 바탕으로 새로운 제제의 루프롤라이드와 기존 시판 제제와의 비교 평가를 수행하였음 연구결과 1) 시판 중인 펩티드 약물, 루프롤라이드(Lucrin depot)를 이용하여 정상 및 전립선암질환모델에서의 약동학/약력학 파라미터를 평가하였음 - Normal rat과 질환모델(lar:COP)에서의 control과 루프롤라이드 solution을 이용하여 in vivo 실험을 수행하였다(IACUC150035, IACUC160007). 루프롤라이드의 치료효과 및 약력학적 평가 지표는 테스토스테론을 선정하였고, 효소결합 면역흡광분석법(Enzymelinked Immunosorbent Assay, ELISA)을 이용하여 테스토스테론을 측정하였음 2) 약동학 평가를 위한 루프롤라이드의 생체시료 분석은 LC-MS/MS 분석 조건을 개발·확립하여 혈중 농도를 측정하였고, WinNonlin 및 Berkeley Madonna 프로그램을 이용하여 약동학 및 약력학 모델을 개발 구축하였으며, 이를 통해 루프롤라이드의 특성을 반영하는 약동학 및 약력학 모델의 파라미터를 산출하였음. 3) 개발한 약력학 모델은 GnRH의 초효능제(Super-agonist)인 루프롤라이드가 음성되먹임 및 뇌하수체 GnRH 수용체의 하향조절을 통해 테스토스테론의 혈중 농도를 낮게 유지시키는 원리를 이용하여 moderator를 도입한 tolerance feedback 모델을 기초약력학 모델로 선정하였음 4) 민감도 평가를 통해 확립된 모델을 통해 산출된 파라미터 중 특정장기로의 약물반응에 영향을 미치는 요소를 찾아내었음(민감도 순서: K out > K in > K d > K a > K tol )). 5) 한편, 추가적으로 약물전달기술을 이용한 새로운 루프롤라이드 제제화를 수행한 결과「전기분무기술을 이용한 루프롤라이드 함유 서방성 미립구의 제조방법」에 대한 특허출원이 완료되었음(10-2017-0108842, 2017.08.28.) 연구결과의 활용계획 1) 개발·확림한 기전기반 약동학/약력학 모델을 통해 약물에 따른 표적 수용체의 하향조절 기전을 파악하고, 이를 조절하는 주된 파라미터를 분석함으로써 전체적인 생리활성 시스템을 이해하고 그에 적합한 약물방출 시스템을 구축 할 수 있음. 2) 약물전달시스템 개발이나 설계에 기전기반 약동학/약력학 모델링 기술을 접목함으로써 현재 루프롤라이드 약물의 단점인 약물 내성의 근본적인 해결책이 될 수 있음. 3) 펩티드 약물은 환자 개인 간의 편차가 매우 크기 때문에, 적정 치료 용량 결정의 어려움 및 투여량 증가에 따른 빈번한 부작용이 있으므로 이러한 문제점을 극복하기 위해 기전기반 약동학/약력학 모델링(mechanism-based PK/PD modeling) 기술을 이용하여 해당 약물 기전을 바탕으로 개발된 수학적-통계학적 모델을 바탕으로 투여용량, 투여방법 등의 결정 과정을 보다 정량적, 객관적으로 정립시켜 줄 수 있으므로 맞춤치료를 위한 기술로서 활용될 수 있음 4) 기전기반 약동학/약력학 모델 기술 접목을 바탕으로 개발된 약물전달시스템 기술을 새로운 의약품 제제화에 활용된다면 제제화 분야의 성장이 가속화될 것으로 사료됨 ( 출처 : 한글요약문 4p ) |
