| 초록 |
연구개요 • 최종 연구목표 시상하부 G 단백 결합 수용체 신호전달 분자의 생체 내 기능과 그 신경 기전을 규명함. • 연구목표 1. 시상하부 활꼴핵 뉴런에 발현된 PLCβ1과 PLCβ4의 생체 내 기능을 비교 규명함. 2. 시상하부 활꼴핵 뉴런에 발현된 GIRK1과 GIRK2의 생체 내 기능을 비교 규명함. • 연구가설(Hypothesis) 시상하부 활꼴핵의 POMC 뉴런과 NPY/AgRP 뉴런에 발현된 GPCR 신호전달분자인 PLCβ와 GIRK의 특정 아형의 활성에 따라 뉴런 흥분성이 어떻게 조절되는지가 개체 수준에서의 식욕·대사 및 행동 제어 방향을 결정함. 연구 목표대비 연구결과 1. 시상하부 활꼴핵 뉴런에 발현된 PLCβ1과 PLCβ4의 생체 내 기능을 비교 규명함. - 시상하부를 통해 식욕과 대사를 조절하는 핵심 분자인 Htr2c와 Hcrtr2의 POMC 뉴런 흥분성 증가 효과가 각각 PLCβ1과 PLCβ4를 이용함을 밝히고, 이것이 in vivo에서 POMC 뉴런을 통한 식욕 조절 효과에도 기여함을 확인하였음. - 시상하부 활꼴핵 POMC 뉴런에 발현된 PLCβ1이 고지방 식이에서 유의미한 대사 조절 역할이 없는 반면, PLCβ4는 고지방 식이에서 식욕을 억제하여 체중의 증가를 유의하게 감소시킬 수 있음을 확인하였음. - 시상하부 활꼴핵 AgRP 뉴런에는 PLCβ1에 비해 PLCβ4 발현량이 현저하게 높지만, AgRP 뉴런에 발현된 PLCβ4는 고지방 식이에서 유의미한 대사 조절 역할이 없음을 확인하였음. 2. 시상하부 활꼴핵 뉴런에 발현된 GIRK1과 GIRK2의 생체 내 기능을 비교 규명함. - 시상하부 활꼴핵 POMC 뉴런에서는 GIRK2에 비해 GIRK1이 전기생리학적으로 더 많은 역할을 수행함을 확인하였음. - 시상하부 활꼴핵 POMC 뉴런에 발현된 GIRK1이 체중을 증가시키는 경향이 있으나 유의미한 차이를 발견할 수 없음을 확인하였음. -시상하부 활꼴핵 AgRP 뉴런에는 GIRK1에 비하여 GIRK2의 발현량이 높으며, GIRK2가 AgRP 뉴런의 흥분성을 in vivo에서 유의미하게 억제하고 있음을 발견하였음. - 시상하부 활꼴핵 AgRP 뉴런에 발현된 GIRK2가 교감신경활성을 증가시켜 에너지 소비량을 증가시킴으로써 체중 증가를 억제한다는 사실을 확인하였음. 연구개발성과의 활용 계획 및 기대효과 (연구개발결과의 중요성) • 학문적 측면 - 최근 뉴런 기능을 연구하는 데 널리 이용되는 광유전학과 화학유전학 기법은 유전자의 과발현을 이용한 연구 방법으로 실제 생리적인 자극 조건에서도 같은 현상이 나타나는지 확인되지 않았음. 뉴런 특이적 GIRK 결핍 생쥐 모델을 이용하여 보다 생리적인 조건에서 뉴런 흥분성 변화를 유발할 수 있음을 확인하였고, 이에 의해 대사 기능이 조절됨을 보여 줌으로써 뉴런의 기능에 대한 보다 정확한 정보를 제공하였음. - 한 종류의 뉴런에서 동일한 이온통로의 경우에도 아형에 따른 기능 특이성이 존재함을 밝히고, 이러한 차이가 뉴런 흥분성 조절 및 in vivo 표현형의 차이로 나타남을 확인하여 전기신경과학의 새로운 지식으로 활용. • 기술적 측면 - PLCβ와 GIRK는 GPCR을 자극하는 여러 신경전달물질과 신경펩티드의 공통적 신호전달분자로 이용되므로 본 연구에서 획득한 결과를 향후 개발되는 GPCR 효현제 약물 그룹의 효과를 예측하는 데 활용할 수 있음. - 최근 개발되는 세포 특이적 약물 전달 방법을 응용하면 POMC 뉴런과 NPY/AgRP 뉴런에 발현된 PLCβ와 GIRK를 타겟으로 하는 새로운 클래스의 약물을 개발하여 비만, 식욕 부진, 당뇨 등 대사질환의 치료제로 개발할 수 있음. • 사회경제적 측면 - 시상하부의 식욕/대사 조절 기능을 규명하고 이를 시상하부 조절 신물질 개발의 바탕으로 이용함으로써, 기존 비만/대사질환 치료제의 한계를 극복하고 또한 기존 치료제와 병행하여 새로운 비만/대사질환 치료 방법의 개발이 가능함. - 이는 사회적 문제로 대두되고 있는 식이 장애나 대사 질환을 가지고 있는 환자들이 질병을 효과적으로 치료하고 사회에 복귀할 수 있도록 도와 줄 수 있어 사회 전체적으로 생산성 향상에 기여할 것으로 기대됨. (출처 : 요약문 2p) |
