| 초록 |
□ 연구개발 목표 및 내용 ￭ 최종 목표 당뇨와 같은 대사성 질환은 생체 내 에너지 대사 조절 이상에서 기인하는 경우가 대부분으로, AMPK (AMP-activated protein kinase)는 이러한 세포 내의 에너지 대사의 항상성을 유지하는데 중요한 센서 역할을 하는 효소이다. 본 연구에서는 옥시인돌 골격을 기반으로 AMPK의 ADaM site에 결합하는 다른 AMPK 활성화제의 주요 활성 관련 치환체들을 도입한 신규 화합물을 설계 합성하고자 한다. 선행연구에서 개발된 팔라듐 촉매를 이용한 직렬/다중요소 반응을 기반으로 한 효율적 옥시인돌 합성법을 이용하여 설계된 화합물들을 합성하고 그들의 AMPK 활성화 효과를 시험하여 궁극적으로 AMPK활성화 효과가 있는 신규 화합물을 도출하는 것이 본 연구의 최종 목적이다. ￭ 전체 내용 1차년도: AMPK관련 활성을 보인 3-methyleneoxindole 기본 골격에 ADaM site에 결합한다고 알려진 다른 AMPK 활성화제들의 주요 치환체 중에서 신규성과 AMPK 활성화 효과가 기대되는 치환체를 선정하여 옥시인돌 골격에 결합시킨 분자를 설계하고 선행 연구에서 개발한 tandem multi-component 합성법에 기반한 신규한 합성법을 개발하여 유도체들을 합성할 계획임. 합성된 신규 물질들에 대한 AMPK 활성화 효과에 대한 가능성을 검증하고 이를 통해 적합한 치환체의 종류와 위치를 선정한다. 2차년도: 1차년도에서 얻어진 치환체 정보를 기반으로 하여 치환체를 선정하고 이들의 확장을 통한 활성화 효과 최적화를 시도하면서 oxindole골격의 고리 크기 확장이나나 헤테로 원자 도입을 통해 신규 골격 화합물 연구를 함께 진행할 계획임. 합성된 화합물에 대해서는 활성화시험 과 SAR 연구를 통해 치환체 확장과 골격 변화와 활성화 효과 간의 관계를 도출할 것이다. 3차년도: 1,2차년도에서 얻어진 골격과 활성화 효과 정보를 기반으로 하여 최적 골격과 치환체들을 선정하고 심화된 최적화를 위한 분자 설계/합성할 통하여 최종적으로 AMPK 활성화 효과가 있는 신규 물질을 도출할 것이다. □ 연구개발성과 ▶ Pd 촉매를 이용한 tandem 반응에 의한 Z-3-arylideneoxindole의 합성법 개발 ▶ Iodination/Suzuki-Miyaura 반응을 통한 oxindole 5-위치 치환체 도입법 ▶ 신규 AMPK활성화 화합물 도출 (SJH324) □ 연구개발성과 활용계획 및 기대 효과 ▶ 신규 합성법 및 oxindole 골격 치환체 도입 방법 확림 • Oxindole 화합물들에 대해 다양한 치환체가 도입된 양질의 저분자 화합물 라이브러리의 구축이 용이해질 수 있게 하며, 현재 신약 개발 패러다임에서 중요한 라이브러리의 양적/질적 확대라는 목표를 만족시키는데 도움을 준다. • 직렬/다중요소 반응은 기존의 다단계 반응보다 반응 수가 획기적으로 줄어들기 때문에 이를 의약품 중간체 합성에 이용한다면 생산비나 생산시간 단축의 결과를 얻을 수 있다. ▶ 신규 AMPK활성화 화합물 도출 (SJH324) • 본 연구과제를 통해 도출된 신규 골격의 AMPK 활성화 가능 후보물질인 SJH324는 현재 그 가능성만을 확인한 상태이지만 후속연구 개발을 통해 대사성 질환에 이상적인 약물로 개발될 수 있음. (출처 : 요약문 2p) |
