| 초록 |
#11월 우수전문가 동향보고서(KOSEN Expert Insight)# 이 자료는 콘코드 커리아 대학에 계신 이호진박사님께서 작성해주셨습니다. 1. 개요 약물 재지정(Drug Repurposing)은 시장에서 판매되고 있는 의약품의 새로운 용도를 조사하는 연구이다. 현재 약물 재지정 연구는 많은 관심을 받고 있다. 이를 반영하듯이 관련 학회도 매년 열리고 있다[1]. 이렇게 약물 재지정 연구가 관심을 받게 된 이유는 기존의 신약 개발 전략의 문제점 때문이다. 비록 여러 기술의 발달로 신약 개발 속도가 빨라졌지만, 어떤 질병에 대해 효과가 있는 분자로부터 판매용 약물로 승인을 받기까지 보통 14년 이상의 시간이 걸린다 [1, 2]. 신약 개발 비용도 수천억에서 1조원 이상이 들어간다. 그럼에도 불구하고, 약물 개발 성공률은 5% 미만이다. 따라서 약물 개발 시간과 비용을 줄이고 성공률을 향상시킬 수 있는 전략 마련은 시급하고 중요한 연구 과제임에 틀림없다. 이미 많은 기업들도 의약품을 원래 목적이 아닌 다른 질병을 치료하기 위한 목적으로 사용하기 위한 연구를 시작했다. 약물 재지정 연구는 기존 연구 개발 노력에 바탕을 두고 있기 때문에, 새로운 후보 치료제로 사용하는 데 있어 임상으로 진입하는 속도가 빠르고, 의약품 관리 기관의 승인을 받을 가능성이 높다. 본 보고서는 약물 재지정 학회의 내용[1]과 미국 국립보건원(NIH)의 국립중개연구활성화센터(NCATS)의 연구 내용들을 참조해서 작성한 것이다[2]. 2. 주요 내용 일반적으로 약물을 개발하는 방법은 약물 개발 타깃 확인과 검증 과정, 에세이 개발 및 스크리닝, 그리고 이를 통해 선도 물질을 찾은 다음, 이를 최적화하는 과정을 거치게 된다. 다음은 현재 사용되고 있는 약물 개발 과정을 설명한 것이다[2]. 타깃 확인과 검증 : 인간 게놈 프로젝트 덕분에 DNA 시퀀싱 비용은 줄어들었고, 이를 통해35,000종의 유전자가 확인되었다. 신약 개발 초기 단계에서 발견한 것을 임상 시험으로 할 수 없으므로, 반드시 잠재적인 타깃 단백질에 대한 검증 과정이 필요하다. 이를 통해 질병에서의 단백질의 역할을 분명히 할 수 있다. 이를 바탕으로 대량의 화합물을 이용해 질병 치료 물질을 찾을 수 있게 된다. 여기서 약물 개발이 유망한 타깃을 중심으로 우선순위를 정하는 것이 중요하다. 타깃 검증을 위한 방법으로는 RNA 간섭(RNAi) 스크리닝 방법, 에세이 개발과 생물정보학을 이용한 게놈-와이드 siRNA 스크리닝, MicroRNA 모방체나 억제제들을 이용한다[2]. 이 밖에도 핵자기공명 분광기, X-선 분광기와 컴퓨터 모델링 방법을 이용해서 타깃 단백질을 확인하고 검증하기도 한다. 최근 예는 자기공명기(MRI)를 이용한 방법도 제시되고 있다[1]. 에세이 개발과 스크리닝 : 약물 개발과 독성 검사에서 첫 번째 단계는 화학물질의 세포, 분자, 생화학 과정에 대한 효과를 평가하는 것이다. 고속대량(HTS)의 저분자 스크리닝을 통해서 연구자는 단백질과 세포의 기능을 더 연구할 수 있는 정보를 얻게 된다. 스크리닝을 위한 화합물 라이브러리 작성, 양과 반응에 따른 관계를 빠르게 정확하게 얻을 수 있는 시스템 구축이 중요하다. 저분자화합물을 모아놓은 라이브러리는 화학물질, 약물, 천연물질을 이용해 만들 수 있는데, 라이브러리 제작과 보관은 신약 개발의 성공을 좌지우지할 만큼 매우 중요하다. 에세이 방법은 생화학적인 방법과 세포를 기반으로 하는 방법들이 있다. 또한 타깃 단백질 구조를 바탕으로 한 컴퓨터 모델링과 in silico 스크리닝 방법을 이용해 신약 개발 시간을 줄이려는 연구들도 보고되고 있다[1,4]. 후보 물질 개발과 선도 물질 최적화: 고속대량(HTS) 스크리닝을 통해서, 수만 종의 화학물질을 조사하고, 이를 통해 약물 후보 물질을 찾게 된다. 이 약물 개발 후보 물질은 세포와 동물실험을 통해 찾아낸다. 세포-기반 실험에서는 발광, 형광, 흡수에 대한 실험을 한다. 후보 약물의 최적화는 질병 치료에 대한 안정성과 효율성을 향상시키고, 선택성, 용해도, ADME(흡수, 분포, 물질대사, 분비)와 약물동력학적인 최적화를 포함하고 있다. 또한 컴퓨터를 이용한 모델링 방법과 단백질-약물의 결합 구조를 바탕으로 선도 물질을 최적화할 수도 있다. 이렇게 선도 물질의 최적화가 끝나면 이를 이용해 전임상 및 임상시험을 하게 된다[2]. 약물 재지정 전략: 초기 단계의 약물 재지정은 기존의 약물 개발 방법과 유사하다. 다른 점은 스크리닝에 사용되는 화합물 라이브러리 물질이 시판되는 의약품으로 이루어져 있다는 것이다. 특정 질병에 대한 다른 효능이 발견되면 이를 확인하기 위해 복수의 에세이 실험을 거쳐, 약물의 질병에 대한 생물학 및 분자적인 원인 규명을 나선다. 만일 타깃 단백질의 구조가 알려져 있는 경우 분자 모델링을 이용해, 이 단백질의 활성 부위에 결합하는 승인된 약물을 찾을 수도 있다. 한 예로, 독감약으로 널리 사용되는 oseltamivir는 약물이 결합되는 부위에 돌연변이가 생겨서 약물 내성의 원인이 된다. 이 경우 H1N1 바이러스의 돌연변이 neuraminidase(H275Y NA)의 단백질 구조를 바탕으로 분자 모델링 기법을 이용해 nalidixic acid와 dorzolamide 의약품을 사용할 수 있다는 것을 발견했다[4]. 초기 스크리닝을 통해 약물의 새로운 효능이 확인되면, 전임상 및 임상 시험을 준비한다. 표 1 . 약물 재지정 연구 사례 상황 [1, 2] 회사/연구소 질병 타깃 의약품 Cipla New Ventures Alzheimer AKU Society, Findacure Black Bone Disease (AKU, alkaptonuria) Celgene Global Health chronic inflammatory diseases and neoplasms Thalidomide ViiV Healthcare HIV AZT Notable Labs Acute Myeloid Leukemia National Institute of Advanced Industrial Science and Technology Prostate and breast cancers LuCIN (ALR rsquo;s Lupus Clinical Investigator Network) Lupus NCATS Alzheimer rsquo;s disease . AZD050 ReDO Cancer mebendazole 연구 사례들: 기존의 약물을 이용해 새로운 치료 방법을 찾기 위한 노력이 광범위하게 이루어지고 있다. 미국 국립보건원(NHI) 산하, 국립중개연구활성화센터(NCATS)는 2012년부터 약물 재지정 연구에서 독보적인 역할을 하고 있다. 현재는 TRND(Therapeutics for Rare and Neglected Disease)와 BrIDGs(Bridging interventional Development Gaps) 프로그램을 통해 약물 재지정 연구를 진행시키고 있다. NCATS는 2013년도에는 9개 프로젝트를, 2015년의 경우 제2형 당뇨병, 급성 골수성백혈병, 아교모세포증(Gliblastoma, 성인에게 생기는 가장 공격적인 뇌종양), 샤 가스병(심장, 소화 및 신경 문제를 일으키는 방치된 열대성 질병)을 타깃으로 4개의 프로젝트에 대해 3백만 달러의 연구비를 지원한다고 밝혔다[2]. 이 밖에도 GRIP(Global repurposing Integrated Platform)는 국제 연구팀의 공동 연구가 수행되고 있으며, 현재 60개 이상의 프로젝트가 진행되고 있다. ReDo(purposing drugs in oncology)에서 항암제 개발을 위해 약물 재지정 방법을 사용하는 프로그램이다. 암에 내성이 생긴 약물을 다른 의약품으로 바꾸기 위한 노력이다[3]. 3. 결론 약물 재지정(Drug Repurposing) 연구가 활기를 띠고 있다. 기존의 약물, 시장화된 약물, 실패한 후보 물질, 또는 임상 후보 물질을 이용해 다른 목적의 치료제로 사용하기 위한 전략이다. 약물 개발 기술이 잘 정립되어 있고, 이들 의약품에 대한 광범위한 연구가 진행되었기 때문에, 약물 재지정 연구는 개발 시간과 비용을 획기적으로 줄이면서, 성공률은 획기적으로 높일 수 있을 것으로 기대된다. 기존의 약 |
