| 초록 |
1.분석자 서문 암 치료에 있어 kinase 저해제와 같이 소분자효소저해제의 치료 및 상업적 성공에 따라 새로운 약물 발견 및 개발 연구에 대한 주요 관심이 효소 표적에 집중되고 있다. 효소 촉매반응의 과정을 이해하고 다양한 유형의 저해제를 개념화한다면 목표로 하는 메커니즘을 이해하고 약물의 스크린 디자인의 확립이 가능해진다. 이러한 정보를 활용하면 다양한 화합물의 후보 약물 평가가 가능하며 새로운 후보 약물에 대한 신약으로 가치를 효율적으로 최적화하기 위한 주요한 정보를 얻을 수 있다. 이 분석물을 통해 직교 생물물리학적 방법과 결합한 효소 기작 연구를 통해 약물 개발에 줄 수 있는 새로운 관점에 대해 알아보고자 한다. 2. 목차 1. 개요 2. 사전 탐색 시 고려할 사항 2.1. 생리학적 환경 2.2. 결합 파트너 2.3. 효소 기질 2.4. 효소반응속도론 2.5. 약물 탐색 분석법 2.6. 후약물 탐색: IC50에 대한 해석 2.7. 활성에 대한 기작 2.8. 비가역적 공유결합물 2.9. 억제에 대한 기작 2.10. 데이터 분석 2.11. 효소학과 생물리학의 결합 2.12. 촉매반응과 결합 분석의 결합 3. 미래 전망 재조합 발현 기술을 이용하여 대량으로 정제할 수 있으므로 분리 정제된 표적 효소를 이용하여 저해제의 유무에 따른 역학적인 상세한 정보를 얻을 수 있다. 목표 효소를 연구하는 데 도움이 될 수 있는 생물물리학적 방법과 함께 고해상도의 개별 단백질 및 복잡한 구조를 결합하여 연구하는 이러한 기작 기반의 연구는 질병 과정과 그 조절에 대한 이해에 많은 영향을 주었다. 신약 개발에 있어서 효소학적 연구의 예리한 가설, 개념 및 체계적인 접근의 중요성이 점점 커지고 있다. 신약 개발이 종종 요구하는 순차적 프로세스와 시간 경제적인 문제로 때로는 이러한 체계적인 연구의 가치를 간과할 수 있다. 물론 신약의 개발은 복잡한 과정이며 상세한 역학적 효소학의 원리를 적용해도 모든 문제를 해결할 수는 없지만 초기 단계의 과학적 엄격성에 대한 집중이 증가하면 성공 확률을 보다 높일 수 있다[37]. 이를 위한 성공의 핵심 요인인 lsquo;5R #39; 프레임워크 rsquo;, 즉 올바른 표적, 올바른 조직, 올바른 안전성, 올바른 환자 및 적절한 상용화 잠재력으로 약물 발견 초기 단계에서 효소 기작의 이해와 특성을 잘 반영할 필요가 있다. 올바른 표적과 올바른 시약, 올바른 분석 및 올바른 기작 이해는 올바른 신약의 개발로 완결된다. 표적 생화학을 기반으로 한 상세한 효소 기작의 이해는 생리학적으로 관련된 시약 및 분석 형식을 선택할 수 있으므로 적절한 약물 탐색을 통해 원하는 효소 기작 확인을 확증할 수 있게 한다. 또한 적절한 화합물이 확인되거나 설계되면 상세한 후속 특성 분석을 통해 파생된 결론을 통해 이러한 확증을 보다 강하게 확인할 수 있게 한다. 또한 시스템생물학 모델링의 품질을 향상시켜 보다 상세한 경로 분석과 필요한 화합물의 정량적 특성을 조사할 수 있다. 시험 화합물의 분자 상호작용에 대한 자세한 이해는 차별화된 계열을 선택하게 하며 이러한 연구의 초기 우선순위 결정은 원하지 않는 메커니즘에 대한 확인을 쉽게 하게 할 뿐 아니라 적합하지 않은 메커니즘을 통한 표적 약물의 활성 또는 작용 결여와 같은 문제로 인해 약물 개발이 지연되는 문제가 발생하지 않도록 한다. 이러한 효소 기작의 이해와 특성 분석에 기반으로 하는 약물 개발 결정 프로세스는 궁극적으로 임상적인 성공 가능성을 높이고 우수한 품질의 신약을 생산할 수 있는 중요한 기반이 된다. References 1. Geoffrey A. H., Thomas D. M., Rache L. G., Mechanistic enzymology in drug discovery: a fresh perspective. Nat Rev Drug Discov. 2, 115-132 (2018). 2. Imming, P., Sinning, C. Meyer, A. Drugs, their targets and the nature and number of drug targets. Nat. Rev. Drug Discov. 5, 821 ndash;834 (2006). 3. Meek, T. D. Inhibitors of HIV?1 protease. J. Enzyme Inhib. 6, 65 ndash;98 (1992). 4. Robertson, J. G. Mechanistic basis of enzymetargeted drugs. Biochemistry 44, 5561 ndash;5571 (2005). 5. Smith, G. F. 1?Medicinal chemistry by the numbers: the physicochemistry, thermodynamics and kinetics of modern drug design. Progress Med. Chem. 48, 1 ndash;29 (2009). 6. Lindsley, C. W. et al. Allosteric Akt (PKB) inhibitors: discovery and SAR of isozyme selective inhibitors. Bioorg. Med. Chem. Lett. 15, 761 ndash;764 (2005). 7. Lindsley, C. W. et al. Allosteric Akt (PKB) inhibitors: discovery and SAR of isozyme selective inhibitors. Bioorg. Med. Chem. Lett. 15, 761 ndash;764 (2005). 8. Barnett, S. F. et al. Identification and characterization of pleckstrin-homology-domain-dependent and isoenzyme-specific Akt inhibitors. Biochem. J. 385, 399 ndash;408 (2005). 9. Anderson, K. et al. Binding of TPX2 to Aurora A alters substrate and inhibitor interactions. Biochemistry 46, 10287 ndash;10295 (2007). 10. Krishnaswamy, S. Betz, A. Exosites determine macromolecular substrate recognition by prothrombinase. Biochemistry 36, 12080 ndash;12086 ※ 이 자료의 분석은 ㈜바이오맥스의 권찬호님께서 수고해주셨습니다. |
