| 초록 |
1.분석자 서문 후생유전체와 물질대사 모두에서의 변화는 암의 분자적 재구조에 영향을 미치며 암 발달 및 진행을 촉진한다. 그러나 최근 증거들은 암의 물질대사적 재구성과 후생유전체(특별히 히스톤의 메틸화와 아세틸화) 사이에서 중요한 양방향적 조절 기작이 존재함을 제안하고 있다. 대부분 염색질-변이 효소들은 세포 대사의 중간 매개체들인 기질 또는 공동인자(cofactor)를 요구하고, 파생되는 대사체들과 이들을 생산하는 효소들은 종종 핵 안으로 이동하여 전사(transcription) 대사에 직접적으로 연결되기도 한다. 본 분석물은 어떻게 물질대사적 재구성이 종양 후생유적적 변이에 기여할 수 있는가, 그리고 그것이 어떻게 암세포 분화와 증식, 세포 사멸, 나아가 암 치료에까지 영향을 끼치는지에 대한 이해를 제공한다 하겠다. 2. 목차 1. 서론 2. 아세틸화의 기본 생화학 3. 메틸화의 기본 생화학 4. 후생유전의 대사조절 4.1. 효소를 촉진하고 억제하는 대사체 4.2. 물질대사의 세포 구획적 다른 양상 4.3. 아세틸-CoA 대사의 암유전자 재배치 5. 협동작용의 잠재적 모델 5.1. 모델 1: 억제대사체 생산과 염색질 조절 5.2. 모델 2: 영양분 감지와 염색질 조절 5.3. 모델 3: 국소적 대사체 생산과 염색질 조절 6. 주요 세포 결정의 영향 7. 아세틸화의 대사 재가동 촉진 8. 전이(translation)적 영향 9. 결론 및 전망 지금까지 물질대사와 후생유전 간의 상관을 이해하면서 주목할 만한 점들을 진행했음에도 불구하고, 여전히 몇 가지 두드러진 의문들이 남는다. 핵에 존재하는 대사 효소들은 최근 몇 년 사이에 크게 확대되었다. 대사 효소들이 핵에서 점점 발견될수록, 그 구획에서 그들의 역할에 대한 이해는 물질대사와 후생유전적 조절이 서로 연결되었음을 더욱 분명하게 할 것이다. 특별히 중요한 것은 대부분의 이들 핵 내 대사 효소들이 하나 또는 여러 다른 단백질들과 복합적으로 기능을 한다는 것이다. 그래서 핵 내에서 대사 효소와 상호작용하는 파트너들이 발견되면 파트너들의 기능을 고려하여 설명될 것이다. 추가적으로, 본 분석물에서는 염색질 변화에 관여하는 기질 생산을 위해 자체 대사 활동을 하는 대사 효소들에 주로 초점을 맞춰왔음에도 불구하고, 여러 대사 효소들은 다른 사용, 즉 핵에서의 비-대사 기능에 대해 보고되고 있다; 이들 효소들의 구별되는 대사와 다른 부수적 기능은 핵에서 그들의 생물학적 역할을 이해하기에 중요하다. 마지막으로, 많은 대사 효소들이 지금 핵 내에서 뱔견되고 있지만 어떻게 그들이 그곳에 남아 있게 되는지는 불분명하다. 암의 물질대사적 재가동은 종양 발전 및 진행을 용이하게 하는 방법으로 후생유전에 영향을 끼친다. 후생유전학과 세포 운명 결정에 대한 대사 효소들의 역할 이해는 암과의 전쟁에 대한 새로운 전략을 창출하는 위대한 잠재력을 갖는 것이다. 후생유전학 연구가 지난 10년 집중적으로 발전되면서 특히 암에서의 히스톤 및 DNA 메틸화와 아세틸화의 역할 및 기능에 대한 데이터들이 축적되면서, 이것이 생물체에서 단독적으로 진행되는 것이 아니라 다른 기능과도 상관되고 있다는 사실이 드러나고 있다. 본 본석물에서는 암에서의 후생유전과 대사와의 상관에 집중하여 설명하고 있는데, 이는 당연한 이해가 가능하다고 하겠다. 이러한 폭넓은 이해들로 복잡한 암의 발생에 대한 이해가 더욱 분명해지고, 그에 적합하게 대사-후생유전 또는 여러 다른 기능들의 복합적이면서 전체적인 이해를 수반하면서도 특이적 상황을 정확히 표적하는 치료 및 약물 개발에 발판이 되기를 간절히 바라겠다. References 1. Kinnaird A., et al., Metabolic control of epigenetics in cancer, Nature Reviews Cancer, Nov. 2016. 2. Polevoda B. and Sherman F., N alpha;-terminal acetylation of eukaryotic proteins, J. Biol. Chem., Nov, 2000. 3. Hollebeke J., et al., N Terminal acetylation and other functions of N alpha;-acetyltransferases, Biol. Chem., Apr, 2012. 4. Choudhary C., et al., The growing landscape of lysine acetylation links metabolism and cell signaling, Nat. Rev. Mol. Cell Biol., Aug, 2014. 5. McBrian M. A., et al., Histone acetylation regulates intracellular pH, Mol. Cell, Jan, 2013. 6. Morrish F., et al., Myc-dependent mitochondrial generation of acetyl-CoA contributes to fatty acid biosynthesis and histone acetylation during cell cycle entry, J. Biol. Chem., Nov, 2010. 7. Potapova I. A., et al., Phosphorylation of recombinant human ATP:citrate lyase by cAMP-dependent protein kinase abolishes homotropic allosteric regulation of the enzyme by citrate and increases the enzyme activity. Allosteric activation of ATP:citrate lyase by phosphorylated sugars, Biochemistry, Feb, 2000. 8. Yu W., et al., SIRT3 protein deacetylates isocitrate dehydrogenase 2 (IDH2) and regulates mitochondrial redox status, J. Biol. Chem., Apr, 2012. ※ 이 자료의 분석은 이화여자대학교의 이재옥님께서 수고해주셨습니다. |
