| 초록 |
연구개요 연구 최종목표: 저산소-특이적 약물 방출용 링커 개발 및 이를 이용한 Her2-저산소 이중표적 ADC/SMDC 개발 플랫폼 도출 □ 1단계 연구개요: 저산소-특이적 약물 방출용 링커 개발 ● 프로테아제에 의해 분해되지 않고 높은 혈장 안정성을 가지며, 암조직의 저산소 상태에서 니트로환원효소에 의해 높은 bystander 효과를 가지는 세포독성약물을 방출하는 p-ntirobenzyl carbamate (PNBC) 골격의 절단형 링커를 개발(절단형 링커의 장점 유지 및 단점 보완) ● 분해되지 않으며 수용성을 증가시킨 비절단형 연결 링커(connecting linker)를 PNBC 링커에 도입하여 비절단형 링커의 안정성을 유지하고 지용성 문제를 해결(비절단형 링커의 장점 유지 및 단점 보완) 연구 목표대비 연구결과 1) 1단계(1-2차년도, 18개월): 연구목표 및 연구범위 □ 연구목표: 우수한 약물방출 활성과 화학, 대사 안정성을 갖는 PNBC 링커 도출 □ 연구범위 · 저산소-특이적 링커가 도입된 형광프로브 라이브러리 구축 · 저산소-특이적 링커(형광프로브 라이브러리)의 약물 방출 활성 평가 - NTR 단백질-기반 활성 검색 - 세포-기반 활성 검색 · 저산소-특이적 링커의 혈장 안정성 평가 □ 연구결과: 1단계 18개월 중 3.5개월 연구 수행 · 저산소-특이적 링커가 도입된 4종의 형광프로브 라이브러리 구축 - 형광단을 도입한 저산소-특이적 약물방출 링커 합성법 확립 - 2-, 4-, 6-니트로기를 도입한 저산소-특이적 형광프로브 합성 완료 - 4-니트로, 2-connecting linker 도입 형광프로브 합성 완료 · 저산소-특이적 형광프로브에 대한 단백질-기반 약물방출 활성 평가 - 2-, 4-, 6-니트로기를 도입한 저산소-특이적 형광프로브의 NTR-기반 형광단 방출효능 평가를 통해 단백질에 의한 형광단 방출효능에 치환기의 입체효과가 중요함을 도출 - 입체효과를 감소시킬 수 있는 4-니트로-2-connecting linker를 도입한 형광프로브가 다른 링커에 비해 우수한 형광단 방출효능을 나타냄 연구발성과의 활용 계획 및 기대효과 (연구개발결과의 중요성) · 저산소-특이적 형광프로브에 대한 단백질-기반 약물방출 활성 평가를 통해 저산소 조건에서 약물을 방출할 수 있는 링커를 도출하였으며, 이는 추후 고형암과 같이 저산소 암 조직에서 선택적으로 약물을 방출하는 표적-지향형 항암제 개발에 응용 가능함. · 본 과제의 연구책임자가 기업의 전임연구원으로 이직하게 되어 추가적인 연구를 수행할 수 없게 되어 과제 중단을 신청하며, 본 과제의 결과 및 아이디어는 차기 연구에 사용할 예정임. (출처 : 요약문 2p) |
