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연구보고서 기본정보

폐기종-폐암의 통합 제어 연구단

연구보고서 개요

기관명, 공개여부, 사업명, 과제명, 과제고유번호, 보고서유형, 발행국가, 언어, 발행년월, 과제시작년도 순으로 구성된 표입니다.
기관명 NDSL
공개여부
사업명
과제명(한글)
과제명(영어)
과제고유번호
보고서유형 report
발행국가
언어
발행년월 2022-03-01
과제시작년도

연구보고서 개요

주관연구기관, 연구책임자, 주관부처, 사업관리기관, 내용, 목차, 초록, 원문URL, 첨부파일 순으로 구성된 표입니다.
주관연구기관 서울대학교
연구책임자 이호영
주관부처
사업관리기관
내용
목차
초록 □ 연구개발 목표 및 내용 ■ 최종 목표 근원적인 치료제가 없는 폐기종과 폐암을 중심으로 이들 질환의 연계된 발생과 진행, 악성화 과정을 설명하는 폐 줄기세포-면역 세포 간 상호작용의 시공간적 다이내믹 모델을 구축하고, IGF2-IR 신호전달체계를 중심으로 폐질환 매개인자들의 신호경로를 조사함. 주요 매개 인자들의 발현 및 활성화 기작을 시스템 차원에서 조사하고 이를 바탕으로 폐기종과 폐암을 통합적으로 제어하는 기초자료의 마련 및 새로운 개념의 분자표적 예방/치료제 개발을 연구 목표로 함. ■ 전체 내용 1. 폐줄기세포/암 개시세포-면역세포 간 상호작용 및 기능변화의 시공간적 다이나믹 연구 폐기종 및 폐암은 공통된 병인을 가지며 폐줄기세포 및 폐 미세 환경 내 면역세포들이 발병에 중요한 역할을 한다고 알려져 있음. 하지만 기존 연구는 질환 발생 후 일정 시점의 변이를 분석해 왔기 때문에 어떤 세포의 어떤 기능을 어떻게 조절하여 병변이 진행되는지 알 수 없었음. 본 연구에서는 “흡연 등 여러 외부 병인에 의한 폐줄기세포의 줄기능 및 분화의 조절과 선천면역계 과활성화 → 폐기종 → 만성 염증에 의한 유전적/후생유전적 변이 및 secretome에 의한 폐줄기세포와 면역계의 이상 활성화 → 폐암 발암“으로 진화하는 두 질환의 연계 발병 기전을 규명하기 위해 폐줄기세포/암개시세포-면역세포 간 상호작용 및 기능의 시공간적 다이내믹을 규명하고 환자 전자기록부 분석을 바탕으로 역학 조사를 실시하여 폐기종 및 폐암의 발병의 연관성을 규명할 계획임. 또한 마우스 조직으로부터 폐줄기세포/암개시세포와 면역세포 간 상호작용을 매개하는 인자를 분석하고 이를 환자 조직 등을 활용하여 검증할 계획임. 2. 폐줄기세포/암 개시세포와 면역세포 간 시공간적 상호작용 다이나믹 및 기능변화에서 IGF2-IR-A 신호전달계의 역할 연구 폐줄기세포/암개시세포-면역세포의 상호작용 및 기능 변화에 의해 폐기종 및 폐암으로의 병변 진행 과정 중인 폐조직 내에서 줄기세포의 기능/분화에서의 역할이 제시되고 있는 IGF2-IR-A 신호전달계의 역할을 분석하고 그 작용 기전을 규명하고자 함. IGF2-IR-A 신호전달계에 의해 폐줄기세포의 자기복제, 증식, 분화 및 면역세포의 기능이 어떻게 조절되는지, 역으로 이들 면역세포의 기능이 어떻게 변화해 폐줄기세포의 활성 및 분화를 조절하는 지를 분석하고, IR-A의 세포 소기관 내 이동, 유전적/후생유전적 및 단백질 상호작용 조절과 관련된 작용 기전을 규명할 계획임. 3. 폐기종 및 폐암 발생을 매개하는 signature 발굴 및 조절 기전, 이를 바탕으로 한 폐기종 및 폐암 억제방안 개발 1) 폐줄기세포-면역세포 간 상호작용 네트워크 분석: 실험 동물 모델 밀 환자 샘츨을 대상으로 한 오믹스 분석결과를 바탕으로 폐줄기세포-면역세포 간 상호작용 네트워크를 매개하는 signature를 규명하고, 빅데이터 분석을 통하여 폐질환과의 관련성을 확인할 예정임. 2) 폐줄기세포-면역세포 간 상호작용 매개인자 조절을 통한 폐기종 및 폐암 억제방안 개발: 천연물 또는 합성 화합물 유래 chemical library screening, virtual screening, drug repositioning을 통해 폐줄기세포, 면역세포의 이상기능을 제어하는 예방/치료 효능의 lead candidate를 발굴하며, repositioned drug의 임상 응용성을 HIRA 데이터베이스를 이용하여 확인할 계획임. ■ 2단계 ■ 목표 - IGF 신호전달을 통한 폐기종/폐암의 발생/악성화 기전 연구 - 흡연에 의한 폐기종/폐암의 발생/악성화 기전 연구 - 환경유래 요인에 의한 폐기종/폐암의 발생/악성화 기전 연구 - 폐암의 암 재발 및 악성화 기전 연구 - 효과적인 폐기종/폐암 억제 효능물질 발굴 및 기전연구 ■ 내용 1) IGF 신호전달을 통한 폐기종/폐암의 발생 및 악성화 기전 연구: IGF 신호전달 구성요소에 의한 의한 폐줄기세포 이상조절과 염증 촉진 미세환경 생성에 의한 폐기종 발생 기전 및 vimentin 조절을 통한 암 악성화 억제 기전을 제시하였음. 2) 흡연에 의한 폐기종/폐암의 발생 및 악성화 기전 연구: 흡연에 의해 AT2세포에서 증가되는 IGF2에 의한 AT2세포 기능 이상조절 확인 및 폐기종 발생과의 관련성을 제시하였고, ROS 및 DNA 메틸화를 통한 흡연성분에 의한 IGF2 발현 유도기전을 제시하였음. 3) 환경유래 요인에 의한 폐기종/폐암의 발생 및 악성화 기전 연구: 미세먼지 및 미세먼지 구성성분에 의한 폐질환 발생 기전을 제시하였음. 4) 폐암의 암 재발 및 악성화 기전 연구: 암 재발을 유발하는 저성장 암세포의 유지 기전 및 재발암 생성 기전을 밝혔고, Hsp system에 의한 암줄기세포 조절 기전 및 Hsp90 inhibitor의 내성기전을 제시하였음. 5) 폐기종/폐암 억제 효능물질 발굴 및 작용기전 연구: 독성 없이 폐기종 발생을 효과적으로 억제하고, 항암제 내성을 극복할 수 있는 효능물질을 발굴하고 작용기전을 연구하였음. □ 연구개발성과 1) 여러 유전자변형 마우스 모델, 담배성분을 이용한 폐 손상 모델, 계통추적 모델, 오가노이드 모델 등 최신 연구기법을 활용하여 IGF 신호전달이 매개하는 폐줄기세포 기능 조절 이상에 의한 폐기종 발생이라는 새로운 작용기전을 제시하였음. 2) 암 재발의 근원인 항암치료 후 잔존하는 저성장 암세포의 특성 및 생존 기전을 규명하여 이를 매개하는 새로운 분자지표를 발굴하였음. 3) 발기부전치료제로 활용하는 PDE5 억제제를 활용한 폐암 재발 억제 방안을 제안하여, 임상시험에서 효과가 확인될 경우 바로 임상 진입이 가능한 암 재발 억제 방안을 제시하였음. 4) 저성장 암세포가 미세환경과의 상호작용을 통해 재발암을 생성하는 분자기전을 제시하였으며, 이를 극복하기 위해 임상 사용 중인 COX-2 억제제, Src 억제제 및 PDE5 억제제를 활용한 재발암 억제 방안을 제시하였음. 5) 암줄기세포의 조절 기전 및 임상 사용에 실패한 Hsp90 inhibitor의 내성 기전을 규명하였고, 이를 억제할 수 있는 효능 물질을 개발하였음. 6) 독성을 나타내지 않으면서 효과적으로 폐기종 및 폐암을 억제할 수 있는 효능 물질을 발굴하였고, 화합물 라이브러리 스크리닝을 통해 새로운 기전을 가진 암줄기 억제 항암 효능 물질을 도출하였음. 7) 저성장 암세포의 특성 및 이를 통한 암 재발 기전 및 신규 항암/암 악성화 억제 효능 연구 성과는 분야별 상위 10% 내에 속하면서 impact factor 10 이상인 우수 국제학술지에 5편의 논문에 게재되었고, 기타 국내외 전문학술지에 8편의 논문을 게재하여 총 13편의 논문을 게재하였음. 또한 폐질환 발생 동물모델 및 폐질환 억제 효능물질 개발 결과로 5건의 국내/국제특허를 등록하였음. □ 연구개발성과 활용계획 및 기대 효과 1) 암 재발을 유발하는 저성장 암세포의 특성 및 재발암 생성 기전 연구를 통해 암 재발을 극복할 수 있는 복합 항암요법을 제안하였고, 임상시험을 통해 유효성이 검증된다면 암 재발을 억제하는 항암치료 요법으로 적용될 수 있음. 2) 폐기종/폐암 억제 효능 화합물에 대해서 추가 독성평가, 유도체 개발 등을 통한 최적화 작업 등의 전임상/임상연구를 실시하여 새로운 폐기종 치료/예방제로 활용할 수 있음. (출처 : 요약문 2p)
원문URL http://click.ndsl.kr/servlet/OpenAPIDetailView?keyValue=03553784&target=REPORT&cn=TRKO202200012796
첨부파일

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