초록 |
□ 연구개발 목표 및 내용 ■ 최종 목표 근원적인 치료제가 없는 폐기종과 폐암을 중심으로 이들 질환의 연계된 발생과 진행, 악성화 과정을 설명하는 폐 줄기세포-면역 세포 간 상호작용의 시공간적 다이내믹 모델을 구축하고, IGF2-IR 신호전달체계를 중심으로 폐질환 매개인자들의 신호경로를 조사함. 주요 매개 인자들의 발현 및 활성화 기작을 시스템 차원에서 조사하고 이를 바탕으로 폐기종과 폐암을 통합적으로 제어하는 기초자료의 마련 및 새로운 개념의 분자표적 예방/치료제 개발을 연구 목표로 함. ■ 전체 내용 1. 폐줄기세포/암 개시세포-면역세포 간 상호작용 및 기능변화의 시공간적 다이나믹 연구 폐기종 및 폐암은 공통된 병인을 가지며 폐줄기세포 및 폐 미세 환경 내 면역세포들이 발병에 중요한 역할을 한다고 알려져 있음. 하지만 기존 연구는 질환 발생 후 일정 시점의 변이를 분석해 왔기 때문에 어떤 세포의 어떤 기능을 어떻게 조절하여 병변이 진행되는지 알 수 없었음. 본 연구에서는 “흡연 등 여러 외부 병인에 의한 폐줄기세포의 줄기능 및 분화의 조절과 선천면역계 과활성화 → 폐기종 → 만성 염증에 의한 유전적/후생유전적 변이 및 secretome에 의한 폐줄기세포와 면역계의 이상 활성화 → 폐암 발암“으로 진화하는 두 질환의 연계 발병 기전을 규명하기 위해 폐줄기세포/암개시세포-면역세포 간 상호작용 및 기능의 시공간적 다이내믹을 규명하고 환자 전자기록부 분석을 바탕으로 역학 조사를 실시하여 폐기종 및 폐암의 발병의 연관성을 규명할 계획임. 또한 마우스 조직으로부터 폐줄기세포/암개시세포와 면역세포 간 상호작용을 매개하는 인자를 분석하고 이를 환자 조직 등을 활용하여 검증할 계획임. 2. 폐줄기세포/암 개시세포와 면역세포 간 시공간적 상호작용 다이나믹 및 기능변화에서 IGF2-IR-A 신호전달계의 역할 연구 폐줄기세포/암개시세포-면역세포의 상호작용 및 기능 변화에 의해 폐기종 및 폐암으로의 병변 진행 과정 중인 폐조직 내에서 줄기세포의 기능/분화에서의 역할이 제시되고 있는 IGF2-IR-A 신호전달계의 역할을 분석하고 그 작용 기전을 규명하고자 함. IGF2-IR-A 신호전달계에 의해 폐줄기세포의 자기복제, 증식, 분화 및 면역세포의 기능이 어떻게 조절되는지, 역으로 이들 면역세포의 기능이 어떻게 변화해 폐줄기세포의 활성 및 분화를 조절하는 지를 분석하고, IR-A의 세포 소기관 내 이동, 유전적/후생유전적 및 단백질 상호작용 조절과 관련된 작용 기전을 규명할 계획임. 3. 폐기종 및 폐암 발생을 매개하는 signature 발굴 및 조절 기전, 이를 바탕으로 한 폐기종 및 폐암 억제방안 개발 1) 폐줄기세포-면역세포 간 상호작용 네트워크 분석: 실험 동물 모델 밀 환자 샘츨을 대상으로 한 오믹스 분석결과를 바탕으로 폐줄기세포-면역세포 간 상호작용 네트워크를 매개하는 signature를 규명하고, 빅데이터 분석을 통하여 폐질환과의 관련성을 확인할 예정임. 2) 폐줄기세포-면역세포 간 상호작용 매개인자 조절을 통한 폐기종 및 폐암 억제방안 개발: 천연물 또는 합성 화합물 유래 chemical library screening, virtual screening, drug repositioning을 통해 폐줄기세포, 면역세포의 이상기능을 제어하는 예방/치료 효능의 lead candidate를 발굴하며, repositioned drug의 임상 응용성을 HIRA 데이터베이스를 이용하여 확인할 계획임. ■ 2단계 ■ 목표 - IGF 신호전달을 통한 폐기종/폐암의 발생/악성화 기전 연구 - 흡연에 의한 폐기종/폐암의 발생/악성화 기전 연구 - 환경유래 요인에 의한 폐기종/폐암의 발생/악성화 기전 연구 - 폐암의 암 재발 및 악성화 기전 연구 - 효과적인 폐기종/폐암 억제 효능물질 발굴 및 기전연구 ■ 내용 1) IGF 신호전달을 통한 폐기종/폐암의 발생 및 악성화 기전 연구: IGF 신호전달 구성요소에 의한 의한 폐줄기세포 이상조절과 염증 촉진 미세환경 생성에 의한 폐기종 발생 기전 및 vimentin 조절을 통한 암 악성화 억제 기전을 제시하였음. 2) 흡연에 의한 폐기종/폐암의 발생 및 악성화 기전 연구: 흡연에 의해 AT2세포에서 증가되는 IGF2에 의한 AT2세포 기능 이상조절 확인 및 폐기종 발생과의 관련성을 제시하였고, ROS 및 DNA 메틸화를 통한 흡연성분에 의한 IGF2 발현 유도기전을 제시하였음. 3) 환경유래 요인에 의한 폐기종/폐암의 발생 및 악성화 기전 연구: 미세먼지 및 미세먼지 구성성분에 의한 폐질환 발생 기전을 제시하였음. 4) 폐암의 암 재발 및 악성화 기전 연구: 암 재발을 유발하는 저성장 암세포의 유지 기전 및 재발암 생성 기전을 밝혔고, Hsp system에 의한 암줄기세포 조절 기전 및 Hsp90 inhibitor의 내성기전을 제시하였음. 5) 폐기종/폐암 억제 효능물질 발굴 및 작용기전 연구: 독성 없이 폐기종 발생을 효과적으로 억제하고, 항암제 내성을 극복할 수 있는 효능물질을 발굴하고 작용기전을 연구하였음. □ 연구개발성과 1) 여러 유전자변형 마우스 모델, 담배성분을 이용한 폐 손상 모델, 계통추적 모델, 오가노이드 모델 등 최신 연구기법을 활용하여 IGF 신호전달이 매개하는 폐줄기세포 기능 조절 이상에 의한 폐기종 발생이라는 새로운 작용기전을 제시하였음. 2) 암 재발의 근원인 항암치료 후 잔존하는 저성장 암세포의 특성 및 생존 기전을 규명하여 이를 매개하는 새로운 분자지표를 발굴하였음. 3) 발기부전치료제로 활용하는 PDE5 억제제를 활용한 폐암 재발 억제 방안을 제안하여, 임상시험에서 효과가 확인될 경우 바로 임상 진입이 가능한 암 재발 억제 방안을 제시하였음. 4) 저성장 암세포가 미세환경과의 상호작용을 통해 재발암을 생성하는 분자기전을 제시하였으며, 이를 극복하기 위해 임상 사용 중인 COX-2 억제제, Src 억제제 및 PDE5 억제제를 활용한 재발암 억제 방안을 제시하였음. 5) 암줄기세포의 조절 기전 및 임상 사용에 실패한 Hsp90 inhibitor의 내성 기전을 규명하였고, 이를 억제할 수 있는 효능 물질을 개발하였음. 6) 독성을 나타내지 않으면서 효과적으로 폐기종 및 폐암을 억제할 수 있는 효능 물질을 발굴하였고, 화합물 라이브러리 스크리닝을 통해 새로운 기전을 가진 암줄기 억제 항암 효능 물질을 도출하였음. 7) 저성장 암세포의 특성 및 이를 통한 암 재발 기전 및 신규 항암/암 악성화 억제 효능 연구 성과는 분야별 상위 10% 내에 속하면서 impact factor 10 이상인 우수 국제학술지에 5편의 논문에 게재되었고, 기타 국내외 전문학술지에 8편의 논문을 게재하여 총 13편의 논문을 게재하였음. 또한 폐질환 발생 동물모델 및 폐질환 억제 효능물질 개발 결과로 5건의 국내/국제특허를 등록하였음. □ 연구개발성과 활용계획 및 기대 효과 1) 암 재발을 유발하는 저성장 암세포의 특성 및 재발암 생성 기전 연구를 통해 암 재발을 극복할 수 있는 복합 항암요법을 제안하였고, 임상시험을 통해 유효성이 검증된다면 암 재발을 억제하는 항암치료 요법으로 적용될 수 있음. 2) 폐기종/폐암 억제 효능 화합물에 대해서 추가 독성평가, 유도체 개발 등을 통한 최적화 작업 등의 전임상/임상연구를 실시하여 새로운 폐기종 치료/예방제로 활용할 수 있음. (출처 : 요약문 2p) |