| 초록 |
1.분석자 서문 선택적 투과도를 갖는 세포막은 세포질과 세포 외 환경 간 분자 교환을 엄격하게 조정하는 데 있어 중요한 역할을 하는데, 이러한 특성 때문에 많은 항암제들을 세포 내로 전달하는 데 있어 큰 어려움이 발생한다. 그래서 세포막을 넘어 약물을 전달하기 위해 지질 이중층을 통과할 수 있는 특별한 전달체를 사용하는 방법이 도입되고 있다. 세포 투과 펩타이드(Cell penetrating peptides, CPPs)는 5~30 아미노산으로 구성되어 있으며, 세포막을 통과하는 기능 덕에 단백질, 플라스미드 DNA, RNA, oligonucleotide, liposome 및 항암제를 세포 내로 전달하는 데 광범위하게 사용된다. 본 분석에서는 CPPs의 종류, 화학적 변형을 통한 투과율 개선, 세포막 투과 메커니즘들, 생물학적 특성들을 다룬다. 2. 목차 1. 개요 2. CPP의 화학적 성질 2.1. 화학적 약물 전달 효율 개선 3. 세포 투과 메커니즘 3.1. 직접 통과 3.2. Endocytosis 3.3. Endosome 탈출 3.4. 합성 CPP 4. CPP 기반 항암제 전달 4.1. 화학요법 전달 4.2. 핵산 전달 4.3. 단백질 전달 4.4. Prodrug 4.5. 세포 특이적 전달 4.6. 세포소기관 특이적 전달 5. 결론 지난 10년간 몇몇 CPP 결합 약물들이 임상 1, 2상에서 활성이 평가되었다. AZX100은 HSP(heat shock protein)20 펩타이드 유사체에 Tat 펩타이드 유래 서열을 결합시킨 약물로 keloid, 수술 흉터, 섬유증을 감소시키는 효과를 보였다. RT001은 보툴리누스균 독소 타입 A 분자에 양전하를 띠는 lysine 기반 펩타이드를 연결시킨 약물로 측면 안각 라인, 눈가 잔주름, 얼굴 주름 치료제로 개발되었다. KAI-9803은 delta;-PKC 선택적인 펩타이드 억제제에 Tat 펩타이드를 연결시킨 약물로 심근경색 이후에 발생하는 조직 손상을 저해하는 데 효과를 보였다. 소수의 임상시험에서 항암 치료 목적으로 CPP 결합 약물의 활성을 평가했다. 세균 단백질 azurin에서 유래된 28개의 아미노산을 갖는 펩타이드인 p28은 세포막을 통과해 핵 내부로 들어가 p53 분해를 저해함으로써 암세포의 성장을 억제하는 효능을 보였다. p28은 임상 1상에서 기존 치료법에 저항성을 보이는 p53 양성인 중추신경계 종양에 투여되었고 면역원성을 유발하지 않으며 난치성 환자에 효과적인 것이 확인되었다.5 Irinotecan은 prodrug으로 간에서 car-boxylesterase에 의해 생성된 대사체 SN38이 활성을 나타낸다. SN38은 잘 녹지 않는 문제가 있었기 때문에 SN38에 높은 전하를 갖는 DPV1047을 연결시킨 DTS-108이 전임상과 임상시험에서 평가되었다. DTS-108은 사람의 폐암에서 농도 의존적인 항암 효과를 보였으며 irinotecan보다 좋은 활성을 보였고 전이성 고형암 치료를 위해 임상 1상에서 사용되었다.6 CPP 기반 치료법에서 가장 문제가 되는 부분들은 CPP가 거의 모든 세포로 유입이 되기 때문에 선택적으로 공격할 수 있는 세포 종류가 제한적이라는 점, 혈액에서 안정성이 떨어진다는 점, 그리고 표적 조직에서 투과율이 떨어지면서 나타나는 낮은 bioavailability로 알려져 있다. 이를 극복하기 위해 종양에서 많이 발현되는 단백질의 리간드를 결합시키는 방법이 사용되고 있다. PK와 짧은 반감기에 대한 문제는 자연적으로 존재하지 않는 아미노산을 사용하거나 CPP와 약물을 liposome, biopolymer와 같은 고분자에 연결시킴으로써 개선시키려는 노력이 이어지고 있다. 단일 CPP는 면역반응을 유발하지 않으나 CPP와 수송 물질이 함께 결합된 경우에는 새로운 epitope으로 인식되어 면역반응을 일으키는 경우도 있어 CPP를 항암제 전달에 최적화하기 위해서는 추가적인 연구와 임상시험을 필요로 한다. References 1. Antonella Borrelli et al., Cell penetrating peptides as molecular carriers for anti-cancer agents, Molecules (2018) 23, E295. 2. Giulia Guidotti et al., Cell-penetrating peptides: from basic research to clinics, Trends in pharmacological sciences (2017) 38, 406-424. 3. Elena A. Dubikovskaya et al., Overcoming multidrug resistance of small-molecule therapeutics through conjugation with releasable octaarginine transporters, PNAS (2008) 105, 12128-12133 4. Maria Lindgren et al., Overcoming methotrexate resistance in breast cancer tumour cells by the use of a new cell-penetrating peptide, Biochemical pharmacology (2006) 71, 416-425 5. R. M. Sawant et al., ldquo;SMART rdquo; drug delivery system: double-targeted pH-responsive pharmaceutical nanocarriers, Bioconjugate chemistry (2006) 17, 943-949. 6. Romain Coriat et al., Pharmacokinetics and safety of DTS-108, a human oligopeptide bound to SN-38 with an esterase-sensitive cross-linker in patients with advanced malignancies: a phase I study, International journal of nanomedicine (2016) 11, 6207-6216. ※ 이 자료의 분석은 연세대학교의 신현길님께서 수고해주셨습니다. |
