| 초록 |
연구개발 목표 및 내용 최종 목표 본 연구의 최종목표는 HER2 양성 유방암 항암제 개발의 궁극적 목표가 되어온 내성 및 전이 억제에 기여할 수 있는 항암제로 C-termnal HSP90 저해 기전의 혁신 신약 후보물질을 개발하고자 함 HER2 유방암 질환동물모델들 (①약물민감성, ②약물내성, ③전이성, ④약물내성 전이성)을 이용하여 HSP90 저해제 후보약물들의 내성, 암전이 억제 기작 연구 및 항암효능을 평가하고 기존의 항암제와의 병용요법을 통하여 HER2 양성 유방암의 Novel Therapeutic Strategy를 개발하고자 함 최종적으로 전임상 시험을 통하여 혁신 신약으로써 C-terminal HSP90 저해제의 임상 진입 가능성을 평가하고자 함 본 연구의 최종 목표는 HSP90의 C-terminal과 ATP 결합을 저해하는 기전의 저해제를 개발함으로서 기존 N-terminal 저해제가 갖는 Heat Shock Response등의 유도의 부작용을 막고 HER2-positive 내성유방암에 효과적인 항암제 개발을 목표로 함. 전체 내용 본 연구에서는 HSP90의 C-terminal과 ATP 결합을 저해하는 기전의 저해제를 개발을 목표로 예비연구에서 도출된 선도물질의 구조 및 보고된 화합물의 약리작용단을 이용하여 신규 화합물을 디자인 합성 하고, 분자모델링을 통해 HSP90 C-termianl 과 신규화합물과의 결합 상관 관계를 규명함. (1) 신규 유도체의 디자인 ■ 선도물질 구조활성 상관관계분석을 통한 구조 최적화 ■ 보고된 C-terminal 저해제의 약리작용단을 이용한 Pharmacophore-mix and match approach ■ Structure-based drug design: 본 연구실에서 구축된 HSP90 C-terminal homology model 구조 기반으로 virtual screening을 통해 HSP90 C-terminal 에 강력한 결합력을 부여하는 신규 scaffold를 도출함. (2) 약물동태 평가 1세부 효능실험에서 선별된 화합물에 대해 solubility, in vitro ADME 실험을 수행하고, 선별된 화합물에 대해 in vivo PK 실험을 수행함. (3) 독성, 안전성 평가 1세부 효능 실험에서 선별된 화합물에 대해 in vitro Tox (hERG 및 CYP isozyme 저해실험, 유전독성)을 수행함. 선별된 전임상 후보물질 Frontrunner에 대해 in vivo Tox (단회 및 반복 투여 독성 평가)를 수행 1단계 목표 HSP90 저해 선도물질 도출 및 구조최적화를 통한 예비후보물질군 도출 HER2 양성 유방암 세포주 및 질환동물모델 이용 HSP90 저해제 유효성 평가 전임상 후보물질 선별을 위한 약물동태 및 예비 안전성 평가 비임상 시료 생산 및 대체 후보물질 확보를 위한 Back-up 화합물 연구 최종 도출된 HSP90 저해제의 비임상 안전성 평가 (non-GLP) 내용 HSP90의 C-terminal과 ATP 결합을 저해하는 기전의 저해제를 개발을 목표로 선도물질의 구조최적화를 통한 신규 화합물 디자인 및 합성. 분자 모델링을 이용한 HSP90 C-terminal과 신규 화합물간의 결합 상관관계 규명 선도물질 (L35, L80) 구조최적화 연구 ■ 선행연구에서 도출된 선도물질 L35, L80 보다 HSP90 저해 활성이 향상된 3세대 화합물의 도출을 위하여 합리적 분자 설계 및 분자 모델링을 기반으로 선도물질 L35, L80의 Pharmacophore를 분석하고, 선도화합물을 A, B, C- region으로 나누어 대체가능한 다른 치환체의 도입을 통해 다양한 추가 골격 확보 HSP90 저해제 예비후보물질의 약물동태 및 안전성 평가 전임상 예비 후보물질 도출 ■ 선도물질 및 1차 후보물질군으로부터 구조최적화를 통해 활성, 약동학, 독성평가에서 우수한 전임상 예비후보물질을 도출. TPP 모든 기준을 충족하는 후보물질 도출 2단계 목표 HER2 양성 유방암 질환동물모델 이용 항암제 병용투여 효능 평가 비임상 시료 생산 및 대체 후보물질 확보를 위한 Back-up 화합물 연구 최종 도출된 HSP90 저해제의 비임상 안전성 평가 (non-GLP) 비임상 시험을 위한 제조공정 확립 및 원료 의약품 시료 생산 비임상 대체 후보물질 확보를 위한 Back-up 화합물 연구 내용 Back-up 화합물 연구 ■ 1단계 도출 전임상 후보물질 군 6종의 추가적인 optimization을 통해 신규 유도체를 디자인 합성하여 활성 평가하고, 전임상 후보물질 수준의 대체 화합물 확보 및 합성공정 개선(CMC) 전임상 후보물질의 물성연구 및 전임상 시료 부형제 선정 ■ 전임상 독성평가 이전 시료생산과 동시에 화합물의 물성평가 및 부형제 선정 연구를 수행하여 전임상 시험에 적합한 부형제 선정 비임상 시험시료 생산 및 제형연구 ■ 후보 화합물의 제조공정 확립 및 scale-up을 통한 비임상 시료생산 원료의약품 안정성 시험 (가속, 장기) ■ 원료의약품의 안정성 시험에 관한 규정(ICH guideline) 준수 및 안정성 시험 연구개발성과 활용계획 및 기대 효과 HSP90의 C-terminal과 ATP 결합을 저해하는 기전의 저해제를 개발을 목표로 예비연구에서 도출된 선도물질의 구조 및 보고된 화합물의 약리작용단을 이용하여 신규 화합물을 디자인 합성 하고, 분자모델링을 통해 HSP90 C-termianl 과 신규 화합물과의 결합 상관 관계를 규명함. 본 연구의 최종 목표는 HSP90의 C-terminal과 ATP 결합을 저해하는 기전의 저해제를 개발함으로서 기존 N-terminal 저해제가 갖는 Heat Shock Response등의 유도의 부작용을 막고 HER2-positive 내성유방암에 효과적인 항암제 개발을 목표로 함. 미충족 의료 수요 영역인 HER2 양성 유방암의 내성 극복 연구 및 치료제 개발은 임상적, 학문적으로 파급효과가 클 것으로 예상함. 그러므로 HSP90 저해제의 항암효능 및 내성극복의 가능성이 성공적으로 증명된다면, 유방암뿐만 아니라 HER2가 과발현되어 있는 대장암, 폐암, 위암 등에 확대 적용 될 수 있음 본 연구를 통하여 확립된 암전이 극복 병용 항암요법을 통하여 Novel therapeutic strategy를 개발할 수 있으며, 유방암뿐만 아니라 HSP90의 발현이 높으며 전이율이 높은 다양한 암종에 전반적으로 적용될 수 있음 본 연구에서 개발된 내성 질환동물모델, 내성 암전이 동물모델 구축은 약물내성을 극복하는 항암제 개발을 위한 적합한 전임상 연구모델로 확대 적용될 수 있음 항암제의 내성을 극복하고 치료 효과를 증진시키며 재발 및 전이를 막을 수 있는 새로운 방안을 제시할 수 있으므로 다양한 항암 연구 및 암전이 치료제 개발의 전임상 및 임상 진입을 위한 기초적인 자료로 활용 가능함 본 연구진은 1단계에서 신규도출한 HSP90 저해 약물들 (NCT series-1, NCT series-2)의 유효성 평가 결과를 바탕으로 국내 출원 2건 및 PCT 출원 2건을 달성하였음. 본 약물들의 기술이전을 진행하기 위하여 과학기술일자리진흥원의 기술가치평가 지원 사업을 신청하여 선정되었음. 2019년 11월 8일 첫 기술가치평가 미팅을 진행하였으며 2020년 2월에 완료될 예정임. 이후 자회사 테라캔에 기술이전을 진행하고 안전성 평가 수행 후, 벤처캐피탈 및 제약회사 등에 투자 유치를 통해 기술사업화를 진행하고자 함 (출처 : 요약문 4p) |
